Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) tienen una actividad limitada en el cáncer colorrectal (CRC) con reparación del desajuste de apareamientos (MMRp) o estable en microsatélites (MSS). Las mutaciones de KRAS, presentes en aproximadamente el 40% de estos cánceres, pueden generar neoantígenos que son dianas para las vacunas terapéuticas. En este estudio de fase I, de un solo brazo (NCT04117087), evaluamos mKRAS-VAX, una vacuna de péptidos mutantes de KRAS (mKRAS) combinada, dirigida a seis mutaciones de KRAS, junto con nivolumab e ipilimumab en 13 pacientes con CRC metastásico MMRp/MSS previamente tratados. Se cumplieron ambos puntos finales primarios de seguridad e inmunogenicidad (en las 17 semanas posteriores a la vacunación).
Los puntos finales secundarios incluyeron la eficacia del tratamiento, definida por los criterios RECIST v1.1. Todos los eventos adversos atribuidos a mKRAS-VAX fueron de grado 1 o 2, y la adición de mKRAS-VAX no aumentó la frecuencia de eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario más allá del perfil esperado de la combinación de dos ICIs. mKRAS-VAX provocó un aumento de las células T reactivas a mKRAS específicas del tumor en 8/12 pacientes con biomarcadores evaluables (75%) mediante ELISpot directo ex vivo de IFNγ y en 12 pacientes (100%) tras la expansión in vitro. Nuestros hallazgos respaldan el desarrollo adicional de vacunas contra mKRAS con ICIs para el CRC avanzado MMRp/MSS.
Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) tienen una actividad limitada en el cáncer colorrectal (CRC) con reparación del sistema de reparación de errores de emparejamiento (MMRp) competente o estable en microsatélites (MSS). Las mutaciones de KRAS, presentes en aproximadamente el 40% de estos cánceres, pueden generar neoantígenos que son dianas para las vacunas terapéuticas. En este estudio de fase I, de un solo brazo (NCT04117087), evaluamos mKRAS-VAX, una vacuna de péptidos mutantes de KRAS (mKRAS) combinada que tiene como objetivo seis mutaciones de KRAS, en combinación con nivolumab e ipilimumab en 13 pacientes con CRC metastásico MMRp/MSS previamente tratados. Se cumplieron ambos puntos finales primarios de seguridad e inmunogenicidad (en un plazo de 17 semanas posteriores a la vacunación). Los puntos finales secundarios incluyeron la eficacia del tratamiento definida por los criterios RECIST v1.1. Todos los eventos adversos atribuidos a mKRAS-VAX fueron de grado 1 o 2, y la adición de mKRAS-VAX no aumentó la frecuencia de eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario más allá del perfil esperado de la combinación de dos ICIs. mKRAS-VAX provocó un aumento de las células T reactivas a mKRAS específicas del tumor en 8/12 pacientes con biomarcadores evaluables (75%) mediante ELISpot directo ex vivo de IFNγ y en 12 pacientes (100%) tras la expansión in vitro. Nuestros hallazgos respaldan el desarrollo adicional de vacunas contra mKRAS con ICIs para el CRC avanzado MMRp/MSS.
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Agradecimientos
Nos gustaría agradecer a Bristol Myers Squibb por proporcionar ipilimumab y nivolumab, y a Oncovir por proporcionar poli-ICLC (Hiltonol®). El patrocinador no tuvo un papel directo en el diseño del estudio, la recopilación y el análisis de datos, o la redacción del manuscrito. También agradecemos a la farmacia de medicamentos de investigación de Johns Hopkins, en particular a Hye Kim, Jacqueline Saunders y Pauline Newman, por su ayuda para facilitar la formulación de la vacuna. Además, nos gustaría agradecer a Vic Lemas (Johns Hopkins) y Marcia Meseck (Mount Sinai) por sus consejos sobre las formulaciones de la vacuna. La Dra. Jaffee es la titular de la Cátedra Dotada Dana y Albert “Cubby” Broccoli.
Financiación
Este estudio fue posible gracias al apoyo de la subvención NIH R01CA296410 (N.A., N.Z.), la subvención NIH R01CA197296 (E.M.J.), la subvención NIH P50CA062924 (E.M.J., N.S.A., N.Z.), la subvención NIH K08CA248624 (N.Z.), la subvención NIH K12CA090625 (T.R.H.), la subvención NIH T32CA009071 (H.H.W.), el premio James y Frances McGlothlin Fellows to Faculty (H.H.W.), el premio ASCO Young Investigator (S.D.H.), el premio ASCO Career Development (N.Z.) y la subvención central del NCI P30CA006973.
Información de los autores
Notas de los autores
S. Daniel Haldar
Dirección actual: Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, EE. UU.
Thatcher R. Heumann
Dirección actual: Departamento de Hematología/Oncología, Departamento de Medicina Interna, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN, EE. UU.
Autores y afiliaciones
Departamento de Oncología, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, EE. UU.
Hejia Henry Wang, Amanda L. Huff, S. Daniel Haldar, Maureen Berg, Christopher Thoburn, Thatcher R. Heumann, Benjamin Barrett, Katherine M. Bever, Michael J. Pishvaian, Valerie Lee, Dung T. Le, Eric S. Christenson, Marina Baretti, Mark Yarchoan, Daniel Laheru, Amy Thomas, Jennifer N. Durham, Julie M. Nauroth, Jiayun Lu, Hao Wang, Elizabeth M. Jaffee, Nilofer S. Azad y Neeha Zaidi
Johns Hopkins Convergence Institute, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, EE. UU.
Hejia Henry Wang, Amanda L. Huff, S. Daniel Haldar, Christopher Thoburn, Thatcher R. Heumann, Robert A. Anders, Benjamin Barrett, Katherine M. Bever, Dung T. Le, Eric S. Christenson, Marina Baretti, Mark Yarchoan, Daniel Laheru, Jennifer N. Durham, Julie M. Nauroth, Elizabeth M. Jaffee, Nilofer S. Azad y Neeha Zaidi
The Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, Johns Hopkins University of Medicine, Baltimore, MD, EE. UU.
Hejia Henry Wang, Amanda L. Huff, S. Daniel Haldar, Christopher Thoburn, Thatcher R. Heumann, Robert A. Anders, Benjamin Barrett, Katherine M. Bever, Dung T. Le, Eric S. Christenson, Marina Baretti, Mark Yarchoan, Daniel Laheru, Jennifer N. Durham, Julie M. Nauroth, Elizabeth M. Jaffee, Nilofer S. Azad y Neeha Zaidi
Departamento de Patología, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, EE. UU.
Robert A. Anders
Autores
Hejia Henry Wang
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Amanda L. Huff
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S. Daniel Haldar
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Maureen Berg
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Christopher Thoburn
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Thatcher R. Heumann
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Robert A. Anders
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Benjamin Barrett
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Katherine M. Bever
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Valerie Lee
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Dung T. Le
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Hao Wang
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Autores correspondientes
Correspondencia a Nilofer S. Azad o Neeha Zaidi.
Declaraciones éticas
Conflictos de intereses
A.L.H. es consultora de Adventris Pharmaceuticals. S.D.H. informa sobre financiación para la investigación de Shionogi, Summit Therapeutics, Bristol Myers Squibb y viajes/honorarios de DAVA Oncology. K.M.B. informa sobre apoyo para la investigación de BMS y Merck. Su cónyuge es empleado de AstraZeneca. D.T.L. es consultor de Bristol Myers Squibb. E.S.C. informa sobre subvenciones/apoyo para la investigación de Affimed GMBH, Parabilis, Haystack, Incyte, NextCure, Pfizer y Regeneron. E.S.C. es consultor de Parabilis, Roche, Seres Therapeutics, SirTex y Urogen. M.Y. recibe subvenciones/apoyo para la investigación (a Johns Hopkins) de Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Incyte y Genentech; recibe honorarios de Exelixis, AstraZeneca, Lantheus, Genentech e Incyte; M.Y. es co-inventor de patentes relacionadas con vacunas contra el cáncer (patentes gestionadas por Johns Hopkins); y es cofundador con participación en Adventris Pharmaceuticals. E.M.J. informa sobre otro apoyo de Abmeta y Adventris, honorarios personales de Dragonfly, Neuvogen, Surge Tx, Mestag, HDTbio y subvenciones de Lustgarten, Genentech, BMS, NeoTx y Break Through Cancer. E.M.J. es fundadora de, tiene participaciones en y actúa como consultora de Adventris Pharmaceuticals. Además, Adventris Pharmaceuticals ha licenciado una tecnología descrita en este estudio de la Universidad Johns Hopkins. Como resultado de este acuerdo, la Dra. Jaffee y la Universidad tienen derecho a recibir regalías relacionadas con la tecnología descrita en el estudio que se analiza en esta publicación. Este acuerdo ha sido revisado y aprobado por la Universidad Johns Hopkins de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses. N.S.A. es una consultora remunerada de Mirati y QED, recibe financiación institucional de Agios Inc, Array, Atlas, Bayer HealthCare, Bristol Myers Squibb, Celgene, Debio, Eli Lilly and Company, EMD Serono, Incyte Corporation, Intensity, Merck & Co. y Taiho Pharmaceuticals Co. Ltd. La Dra. Azad participa en comités asesores de Incyte, QED y GlaxoSmithKline. N.Z. informa sobre apoyo para la investigación de Bristol Myers Squibb, es consultora de Genentech y recibe otro apoyo de Adventris Pharmaceuticals. A.H.L., M.Y., E.M.J. y N.Z. han presentado actualmente patentes relacionadas con la vacuna de péptidos de KRAS. Los demás autores declaran no tener conflictos de intereses.
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Wang, H.H., Huff, A.L., Haldar, S.D. et al. Vacuna de péptidos de KRAS mutante con bloqueo de dos puntos de control en el cáncer colorrectal metastásico: un ensayo de fase I. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-74711-8
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Recibido: 02 de diciembre de 2025
Aceptado: 08 de junio de 2026
Publicado: 23 de junio de 2026
DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-026-74711-8
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