La autofagia mediada por TMEM184A en la degradación de MHC-I favorece la evasión inmunitaria tumoral.

La predominancia de los cánceres colorrectales (CCR) MSS, que son insensibles a la inmunoterapia y representan la mayoría de los casos, contrasta marcadamente con la minoría de CCR MSI-H, que sí son tratables, lo que convierte a esta disparidad en un obstáculo clave para el progreso. Es urgente identificar los genes que impulsan la evasión inmune en los CCR MSS. Aquí, utilizando un cribado CRISPR a nivel del genoma en un modelo tumoral sinérgico bajo presión inmune, identificamos TMEM184A como un regulador tumoral intrínseco de la evasión inmune que antes se desconocía. Su deleción genética en modelos murinos mejoró la infiltración de células T CD8+ y aumentó la expresión de MHC-I en la superficie de las células cancerosas, como se demostró mediante citometría de flujo, inmunohistoquímica, inmunofluorescencia y RNA-seq.

Mecánicamente, TMEM184A funciona como un nuevo receptor de macroautofagia/autofagia al unirse a GABARAPL2, promoviendo directamente la degradación autofágica de MHC-I inducido por IFNG. En modelos murinos, la deleción genética de Tmem184a condujo a un aumento significativo tanto en la infiltración de células T CD8+ como en la expresión de MHC-I en la superficie de las células cancerosas. Los estudios funcionales in vivo e in vitro confirmaron que esta alteración en la presentación de antígenos facilita causalmente la evasión inmune. Nuestros hallazgos establecen la degradación autofágica de MHC-I como una vía crítica que regula la evasión inmune y posicionan a TMEM184A como un centro molecular fundamental en este proceso.

Cabe destacar que el tratamiento con el inhibidor de la autofagia, cloroquina, aumentó significativamente los niveles de MHC-I en la superficie y mejoró la eficacia de la terapia anti-PDCD1/PD-1 específicamente en los tumores con alta expresión de TMEM184A. Este trabajo sugiere que el tratamiento dirigido a TMEM184A o a su vía autofágica asociada podría restaurar la presentación de antígenos en los tumores deficientes en MHC-I, ofreciendo una posible estrategia combinatoria para superar la resistencia inmune adaptativa en múltiples neoplasias. Abreviaturas: AKP organoides: apcandtrp53knockout, organoides con mutación KRASG12D; CCR: cáncer colorrectal; CQ: cloroquina; GABARAPL2/Atg8: proteína asociada al receptor GABA tipo A 2; IF: inmunofluorescencia; IFNG: interferón gamma; IHC: inmunohistoquímica; MHC-I: complejo mayor de histocompatibilidad I; qRT-PCR: PCR cuantitativa de transcripción inversa; MSI-H: alta inestabilidad de microsatélites; MSS: estabilidad de microsatélites; TMEM184A: proteínas transmembrana 184a.