Una nueva firma genética relacionada con la lactilación permite comprender el microambiente inmunosupresor y estratificar la terapia de precisión en el cáncer colorrectal.

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad por cáncer, en gran medida debido a la heterogeneidad del microambiente tumoral (MET) y a la eficacia limitada de la inmunoterapia en los tumores con estabilidad de microsatélites (MSS). La lactilación de histonas, una modificación postraduccional derivada del efecto de Warburg, sirve como un puente crítico que conecta la reprogramación metabólica con la regulación génica y la evasión inmune; sin embargo, su valor pronóstico específico y sus implicaciones clínicas en el CCR aún deben dilucidarse por completo. En este estudio, analizamos sistemáticamente datos de perfiles de transcriptomas del Proyecto del Genoma del Cáncer (TCGA) y de las cohortes del Gene Expression Omnibus (GEO), complementados con análisis de secuenciación de ARN de células individuales (scRNA-seq) y validación a nivel de proteínas del Human Protein Atlas (HPA). Mediante la integración de la regresión de Cox univariante, el análisis del operador de reducción y selección absoluta (LASSO) y la regresión de Cox multivariante, construimos una nueva firma de riesgo relacionada con la lactilación (LRG).

Evaluamos exhaustivamente la asociación entre esta firma de riesgo y el pronóstico del paciente, los patrones de infiltración inmune, las mutaciones somáticas y la sensibilidad terapéutica. Se identificó y corroboró a nivel de proteínas una sólida firma pronóstica de 9 genes (DHRS7, SPR, MBD2, RBM17, CSRP2, S100A4, TMSB4X, TKT, COPS4). Los pacientes con puntuaciones de riesgo elevadas mostraron una supervivencia global (SG) significativamente peor en las cohortes de entrenamiento y en dos cohortes de validación independientes. Los análisis inmunogenómicos y de scRNA-seq revelaron que los tumores de alto riesgo se caracterizaban por un microambiente inmunosupresor y denso en estroma, con células del estroma que presentaban las puntuaciones de riesgo de lactilación más altas, y estaban enriquecidos con células T reguladoras (Tregs), y albergaban con frecuencia mutaciones de PIK3CA.

El análisis de expresión diferencial indicó que esta exclusión inmune se mantiene estructuralmente mediante una organización enriquecida de la matriz extracelular (MEC) y la señalización de TGF-β. Por el contrario, los tumores de bajo riesgo mostraron un fenotipo inflamado con inmunidad antitumoral activa. La predicción farmacogenómica identificó distintas estratificaciones terapéuticas: los pacientes de bajo riesgo mostraron una sensibilidad significativa a los fármacos quimioterapéuticos estándar (fluorouracilo, oxaliplatino) y a los inhibidores de EGFR/HER2 (por ejemplo, lapatinib, erlotinib). En cambio, los pacientes de alto riesgo mostraron vulnerabilidades específicas a los nuevos agentes dirigidos, incluidos los inhibidores de la vía PI3K (TG-100-115, XL765), los agentes moduladores del microambiente (sildenafilo, GANT-61) y los inhibidores epigenéticos (UNC0638).

Establecimos una nueva firma de riesgo relacionada con la lactilación que estratifica eficazmente a los pacientes con CCR según el pronóstico y las características del MET. Al dilucidar la interacción entre la desregulación metabólica, las barreras del estroma y la exclusión inmune, este estudio proporciona posibles biomarcadores y estrategias terapéuticas estratificadas, que van desde la quimioterapia estándar hasta las intervenciones metabólicas y del estroma dirigidas, para optimizar la medicina de precisión para los pacientes con CCR.