Arquetipos inmunitarios espaciales en el cáncer gástrico y colorrectal: un marco conceptual propuesto para la resistencia a la inmunoterapia y la remodelación terapéutica.

Los cánceres gástrico y colorrectal son las principales causas de mortalidad por cáncer a nivel mundial; sin embargo, los beneficios transformadores del bloqueo de los puntos de control inmunitario siguen limitándose en gran medida a la pequeña fracción de pacientes con tumores MSI-H/dMMR. La gran mayoría de los pacientes, aquellos con enfermedad MSS/pMMR, presentan resistencia primaria, lo que subraya la urgente necesidad de ir más allá de la infiltración inmune general y analizar los determinantes espaciales in situ de la evasión inmune. Proponemos que el resultado de la inmunoterapia en estos tipos de cáncer no está dictado únicamente por la abundancia de linfocitos, sino por arquitecturas multicelulares altamente coordinadas, denominadas arquetipos inmunitarios espaciales, que regulan la exclusión inmune, la supresión metabólica, la activación local y el contacto epitelio-inmune. Gracias a la transcriptómica espacial, la proteómica multiplexada y la integración computacional multimodal, esta revisión propone un marco conceptual de cuatro arquetipos espaciales sintetizados a partir de la evidencia existente en los cánceres gástrico y colorrectal: (i) el nicho de barrera con exclusión estromal, caracterizado por el secuestro físico mediado por los CAF; (ii) el nicho metabólico supresor mieloide, impulsado por macrófagos TREM2+/SPP1TREM2+ y la interacción microbiana; (iii) el nicho linfoide inflamado y reactivo, marcado por estructuras linfoides terciarias maduras; y (iv) el nicho de interfaz epitelio-inmune, un equilibrio de vigilancia frágil que se pierde durante la edición inmune.

Además, examinamos cómo las limitaciones anatómicas específicas del tejido y los distintos ecosistemas microbianos (H. pylori en el estómago, F. nucleatum en el colon) dan forma a la prevalencia de cada arquetipo. Al dilucidar los circuitos moleculares y las dependencias ambientales que sustentan estos programas de resistencia codificados espacialmente, planteamos un imperativo traslacional: los biomarcadores espaciales guiados por arquetipos y las estrategias dirigidas a la remodelación del microambiente proporcionan el marco más viable para extender los beneficios inmunoterapéuticos duraderos a la población de cáncer gastrointestinal MSS/pMMR, que históricamente ha sido refractaria.