Los datos disponibles sobre el valor de la terapia sistémica perioperatoria en pacientes con metástasis peritoneales únicas resecables de cáncer colorrectal son limitados. Este ensayo tuvo como objetivo comparar la eficacia de la terapia sistémica perioperatoria frente a la cirugía sola en esta población. Este ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta, de fase 3, se realizó en los nueve centros terciarios holandeses y un centro terciario belga. Los pacientes elegibles tenían 18 años o más, con un índice de estado funcional de la OMS de 0 o 1, y presentaban metástasis peritoneales únicas resecables de un adenocarcinoma colorrectal, confirmadas por patología, y no habían recibido terapia sistémica durante al menos 6 meses.
Los pacientes incluidos se asignaron aleatoriamente (1:1) a terapia sistémica perioperatoria y cirugía citorreductiva con quimioterapia intraperitoneal hiperérmica (CRS-HIPEC; grupo de terapia sistémica perioperatoria) o CRS-HIPEC sola (grupo de cirugía sola) utilizando un sistema basado en la web con minimización estratificada por terapia sistémica previa, metástasis peritoneales sincrónicas o metacrónicas, índice de cáncer peritoneal de 0-10 o 11-20, y HIPEC basada en mitomicina C u basada en oxaliplatino. A elección del investigador, la terapia sistémica perioperatoria consistió en cuatro ciclos neoadyuvantes y adyuvantes de 3 semanas de CAPOX (oxaliplatino intravenoso 130 mg/m2 seguido de capecitabina oral 1000 mg/m2 dos veces al día durante los días 1-14), seis ciclos neoadyuvantes y adyuvantes de 2 semanas de FOLFOX (oxaliplatino intravenoso 85 mg/m2 con leucovorina intravenosa 400 mg/m2, seguido de bolo intravenoso de 5-fluorouracilo 400 mg/m2 y 5-fluorouracilo intravenoso continuo 2400 mg/m2 durante 48 horas), o seis ciclos neoadyuvantes de 2 semanas de FOLFIRI (irinotecán intravenoso 180 mg/m2 con leucovorina intravenosa 400 mg/m2, seguido de bolo intravenoso de 5-fluorouracilo 400 mg/m2 y 5-fluorouracilo intravenoso continuo 2400 mg/m2 durante 48 horas) seguido de cuatro ciclos adyuvantes de 3 semanas de capecitabina oral (1000 mg/m2 dos veces al día durante los días 1-14) o seis ciclos adyuvantes de 2 semanas de 5-fluorouracilo y leucovorina (leucovorina intravenosa 400 mg/m2, seguido de bolo intravenoso de 5-fluorouracilo 400 mg/m2 y 5-fluorouracilo intravenoso continuo 2400 mg/m2 durante 48 horas). Se añadió bevacizumab intravenoso a los tres primeros ciclos neoadyuvantes de CAPOX (7,5 mg/kg) o a los cuatro primeros ciclos neoadyuvantes de FOLFOX o FOLFIRI (5 mg/kg). El resultado primario fue la supervivencia global, evaluada en una población modificada de intención de tratar preespecificada, excluyendo a los pacientes que retiraron su consentimiento antes del tratamiento o incumplieron los criterios de elegibilidad principales.
La morbilidad postoperatoria grave se definió como grado 3-5 de Clavien-Dindo y se evaluó hasta 90 días después de la cirugía. La toxicidad sistémica grave relacionada con la terapia se definió como grado 3-5 de los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE) y se evaluó hasta 30 días después de su última administración. La organización de pacientes holandesa para el cáncer colorrectal participó en el diseño del ensayo. El ensayo está registrado en Clinicaltrials.gov (NCT02758951) y está activo, pero no está reclutando.
Entre el 15 de junio de 2017 y el 29 de abril de 2024, se evaluó la elegibilidad de 1922 pacientes. De estos, 358 pacientes fueron incluidos y asignados aleatoriamente a terapia sistémica perioperatoria (n=180) o cirugía sola (n=178). 351 pacientes se incluyeron en la población modificada de intención de tratar (173 pacientes asignados aleatoriamente a terapia sistémica perioperatoria y 178 pacientes a cirugía sola; 181 [52%] hombres y 170 [48%] mujeres). Después de una mediana de seguimiento de 41 meses (rango intercuartílico 21-62), la mediana de supervivencia global fue de 44 meses (IC del 95%: 30-54) en el grupo de terapia sistémica perioperatoria frente a 39 meses (IC del 95%: 31-46) en el grupo de cirugía sola (razón de riesgos [HR] 0,85, IC del 95%: 0,62-1,15; p=0,28). En 292 pacientes que se sometieron a CRS-HIPEC macroscópica completa o casi completa, se produjo morbilidad postoperatoria grave a los 90 días en 49 (36%) de 138 pacientes en el grupo de terapia sistémica perioperatoria y en 40 (26%) de 154 pacientes en el grupo de cirugía sola.
Los eventos adversos postoperatorios más comunes de grado 3-4 de Clavien-Dindo fueron absceso intraabdominal (16 [12%] de 138 pacientes en el grupo de terapia sistémica perioperatoria frente a 16 [10%] de 154 pacientes en el grupo de cirugía sola), fuga anastomótica (12 [9%] frente a seis [4%]) y dehiscencia de la fascia (13 [9%] frente a seis [4%]). La mortalidad postoperatoria a los 90 días se produjo en dos (1%) pacientes en el grupo de terapia sistémica perioperatoria (fuga anastomótica y accidente cerebrovascular) y en un (1%) paciente en el grupo de cirugía sola (fuga anastomótica). Se produjo toxicidad sistémica grave relacionada con la terapia en 92 (57%) de 161 pacientes que iniciaron la terapia sistémica perioperatoria. Los eventos adversos sistémicos relacionados con la terapia de grado 3-4 más comunes fueron hipertensión (13 [8%] pacientes), diarrea (12 [7%] pacientes), neutropenia (11 [7%] pacientes) y eventos tromboembólicos (diez [6%] pacientes).
Se produjo muerte relacionada con la terapia sistémica en un (1%) paciente (hiperglucemia). La terapia sistémica perioperatoria no puede recomendarse en todos los pacientes con metástasis peritoneales únicas resecables de cáncer colorrectal. Sociedad Holandesa contra el Cáncer, F Hoffman-La Roche.
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