La activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) contribuye a la etiología del cáncer de páncreas, pero la terapia anti-EGFR ofrece beneficios clínicos mínimos en pacientes con mutaciones de KRAS. Informamos que el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) derivado de los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) se encuentra selectivamente elevado en los tumores con mutaciones de KRAS y funciona como un ligando de EGFR, contribuyendo a la resistencia a la terapia anti-EGFR. La ablación del PAI-1 estromal interrumpe la interacción CAF-tumor, limitando el crecimiento tumoral y mejorando la eficacia terapéutica de la terapia anti-EGFR tanto en modelos de ratón modificados genéticamente como en xenoinjertos derivados de pacientes. Mecánicamente, la mutación de KRAS en el cáncer ductal pancreático (PDAC) activa c-Myc para liberar IL-1α de las células de PDAC y estimular la señalización de NF-κB en los CAFs, lo que activa la transcripción de PAI-1.
Los pacientes con PDAC con mutaciones de KRAS tienen niveles más altos de PAI-1 en plasma que aquellos con KRAS de tipo salvaje. Nuestros hallazgos revelan un mecanismo a través del cual los CAFs y las células tumorales están regulados por la interacción entre el PAI-1 secretado por los CAFs y el EGFR en las células tumorales. Es importante destacar que la interacción ligando-receptor recién identificada de PAI-1-EGFR en el microambiente tumoral del cáncer de páncreas puede abrir una nueva vía para comprender la biología del receptor.
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