El paisaje genético del adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC) está bien establecido y dominado por cuatro mutaciones génicas conductoras clave. La activación mutacional del oncogen KRAS es el evento genético inicial, seguido por la pérdida funcional génica de los genes supresores de tumores CDKN2A, TP53 y SMAD4. Decepcionantemente, esta información no se ha aprovechado para desarrollar terapias dirigidas clínicamente efectivas para el tratamiento del PDAC, donde los estándares actuales de atención son cócteles de fármacos citotóxicos convencionales. Casi todos (~95%) los casos de PDAC presentan mutaciones en KRAS, y estudios experimentales han validado el papel esencial de la mutación de KRAS en el crecimiento tumoral y metastásico del PDAC.
Identificado en 1982 como el primer gen mostrado para ser activado anormalmente en cáncer humano, KRAS ha sido el foco intensivo de esfuerzos de descubrimiento de fármacos. Ampliamente considerado "indruggable", KRAS ha sido el elefante en la habitación para el tratamiento del PDAC. Esta percepción se desmoronó recientemente con la aprobación de dos inhibidores de KRAS para el tratamiento del cáncer pulmonar y colorrectal mutante KRASG12C, alimentando la esperanza de que los inhibidores de KRAS llevarán a un avance en el tratamiento del PDAC. En esta Revisión, resumimos el papel clave del señalamiento anormal de KRAS en la biología del cáncer pancreático; proporcionamos una visión general de las estrategias antiguas, actuales y emergentes para tratar a KRAS; y discutimos los desafíos actuales que limitan la eficacia clínica de dirigirse directamente a KRAS para el tratamiento del cáncer pancreático.
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