La dihidroartemisinina inhibe la forma mutada de KRAS para potenciar el efecto de regorafenib y un anticuerpo anti-PD-1 en metástasis hepáticas de cáncer colorrectal con mutación en el gen KRAS.

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los cánceres más prevalentes en todo el mundo, y las metástasis hepáticas son un factor importante que contribuye a su alta tasa de mortalidad en las etapas avanzadas. Regorafenib más anti-PD-1 es una nueva opción terapéutica para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRCLM).

Sin embargo, un número considerable de pacientes no se ha beneficiado de este tratamiento. En este estudio, se identificó que la mutación de KRAS está asociada con la resistencia a regorafenib más anti-PD-1 en CRCLM. Se comprobó que la dihidroartemisinina (DHA), un agente antipalúdico aprobado clínicamente, reduce selectivamente la expresión de KRASG12D mutante sin influencias discernibles en el KRAS de tipo salvaje, lo que es consistente con la mayor sensibilidad de las células y organoides de CCR con mutación de KRAS al tratamiento con DHA. En modelos preclínicos de CRCLM con KRASG12D, la DHA potenció sustancialmente la eficacia terapéutica de regorafenib más anti-PD-1 al remodelar el microambiente inmunitario tumoral, incluido el aumento de la citotoxicidad de las células T efectoras CD8+ y la promoción de la polarización de macrófagos proinflamatorios.

Mecánicamente, la DHA puede restaurar la respuesta de interferón que está alterada por las mutaciones oncogénicas de KRAS e inhibir la activación de la señalización de ERBB inducida por regorafenib. En conjunto, estos hallazgos respaldan el uso de DHA como un posible complemento de regorafenib más anti-PD-1 para CRCLM con KRASG12D y sugieren una estrategia terapéutica con potencial traslacional para las neoplasias impulsadas por KRAS. Flechas negras: KRAS mutante puede alterar la respuesta de IFN para inhibir la respuesta inmunitaria antitumoral de las células T CD8+, atenuando así la eficacia de la terapia con anticuerpos monoclonales anti-PD-1. Flechas rojas: DHA puede inhibir la expresión de KRAS mutante al promover la vía de autofagia-lisosoma.

Flechas naranjas: Regorafenib desempeña un papel antiangiogénico, pero también probablemente induce la activación de la señalización de ERBB, lo que puede inhibir la respuesta de IFN al aumentar la expresión de p-Erk1/2 y p-Akt, lo que provoca resistencia al tratamiento con regorafenib. Flechas verdes: El tratamiento con DHA puede promover la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo proinflamatorio (tipo M1), probablemente a través del aumento de la expresión de TNFα. Esta figura fue creada con Figdraw.