El beneficio terapéutico de los inhibidores de KRAS mutado, desarrollados recientemente, sigue siendo limitado debido a la rápida aparición de resistencia. En el presente estudio, nuestro objetivo es dilucidar los mecanismos subyacentes a la resistencia adquirida e identificar dianas terapéuticas para superar este desafío clínico. Previamente, identificamos la sindecana-1 (SDC1) como un efector clave en la progresión del cáncer de páncreas, cuya expresión superficial está regulada por KRAS. Mediante el uso de modelos de cáncer de páncreas y de colon, demostramos que la expresión superficial de SDC1 disminuye inicialmente tras la inhibición de KRAS, pero se recupera en las células tumorales que evitan la dependencia de KRAS.
A nivel mecanístico, revelamos que la activación de YAP1 impulsa la recuperación de la localización superficial de SDC1 para mejorar la captación de nutrientes mediante macropinocitosis y la activación de múltiples receptores tirosina quinasa para el mantenimiento tumoral, lo que promueve la resistencia a la terapia dirigida a KRAS. En general, nuestro estudio proporciona una sólida base para dirigir el eje YAP-SDC1 con el fin de superar la resistencia a la inhibición de KRAS, lo que revela prometedoras oportunidades terapéuticas para mejorar el resultado clínico de los pacientes con cánceres con mutaciones en KRAS.
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