La microbiota y los metabolitos intestinales en la remodelación del microambiente tumoral y la regulación de la eficacia de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal.

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) benefician a los pacientes con cáncer colorrectal (CRC) con deficiencia en la reparación del desajuste (dMMR) y alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), pero la eficacia sigue siendo limitada en los tumores con reparación del desajuste competente y estabilidad de microsatélites (pMMR/MSS). Esta revisión evalúa cómo la microbiota intestinal y los metabolitos microbianos influyen en el desarrollo del CRC, el microambiente tumoral y las respuestas a la inmunoterapia, con énfasis en las estrategias para el CRC pMMR/MSS. Revisamos y evaluamos críticamente la evidencia preclínica, traslacional y clínica reciente sobre la regulación metabólica asociada a la microbiota, la inflamación crónica, el daño del ADN, la reprogramación epigenética, los biomarcadores microbianos y las intervenciones dirigidas a la microbiota. Los efectos microbianos dependen del contexto y no pueden clasificarse simplemente como beneficiosos o perjudiciales.

Los ácidos grasos de cadena corta, los derivados del triptófano y los ácidos biliares secundarios influyen en la integridad epitelial, la función de las células inmunitarias, el metabolismo tumoral y la regulación epigenética. Las cepas Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium y Lactobacillus son candidatos prometedores para mejorar las respuestas a los ICIs. En particular, las bacterias asociadas al tumor, incluido Fusobacterium nucleatum y ciertos taxones de Bacteroides, pueden ejercer efectos dependientes del contexto y potencialmente opuestos, dependiendo de la cepa, la producción de metabolitos, el contexto del huésped y el tratamiento. Las estrategias emergentes incluyen la modulación dietética, el trasplante de microbiota fecal, los probióticos, las bacterias modificadas genéticamente y las terapias combinadas racionales.

La microbiota intestinal es un componente modificable de la resistencia a los ICIs, en lugar de un único determinante. Los estudios futuros deben establecer los mecanismos causales y desarrollar biomarcadores reproducibles y basados en la función a través de análisis multiómicos longitudinales y una validación clínica prospectiva.