El ADN tumoral extracelular (tDNA) ha surgido como un biomarcador importante para el diagnóstico y el seguimiento del cáncer. Una mejor comprensión de los mecanismos que controlan la abundancia de tDNA podría ayudar a mejorar las estrategias de biomarcadores y tratamiento. En este estudio, identificamos a KRAS oncogénico como un regulador crítico de los niveles de tDNA. KRAS mutante promovió la eliminación de tDNA al inducir la tetraspanina CD9, que reclutó a FXR1 para remodelar el córtex de actina, disminuir la tensión de la membrana plasmática y promover la captación endocítica de tDNA extracelular.
La reducción de tDNA atenuó la detección de ADN dependiente de ZBP1 en los macrófagos asociados al tumor (TAM), desplazándolos hacia un estado inmunosupresor. El bloqueo de CD9 restauró el tDNA extracelular y la detección de ADN, reprogramó los TAM y se sinergizó con el bloqueo de PD-1 en modelos de cáncer con mutación de KRAS.
Estos hallazgos describen una vía KRAS-CD9-FXR1 que relaciona la mecánica de la membrana con la eliminación de ADN extracelular y la evasión inmune, lo que proporciona una sólida base para dirigir CD9 con el fin de aumentar la eficacia de la terapia de bloqueo de puntos de control inmunitarios. KRAS activa la señalización CD9-FXR1 que reduce la tensión de la membrana para promover la captación de ADN tumoral extracelular y reducir la detección innata de ADN, remodelando el panorama inmunitario y abriendo oportunidades para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer con mutación de KRAS. Véase el comentario relacionado de McAndrews, p. 3371.
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