Oncología de precisión de última generación en el cáncer colorrectal con estabilidad en los microsatélites: enfoque integrado que va más allá de RAS y RAF.

El panorama terapéutico del cáncer colorrectal (CCR) ha evolucionado con la identificación de subtipos moleculares, incluidos los deficientes en la reparación del desajuste y con alta inestabilidad de microsatélites, las mutaciones de POLE, las alteraciones de RAS/BRAF y la amplificación de HER2, lo que ha permitido el uso de terapias de precisión e inhibidores de puntos de control inmunitario para poblaciones seleccionadas.

Sin embargo, la mayoría de los tumores con microsatélites estables (MSS) siguen siendo resistentes debido a la heterogeneidad tumoral, la resistencia adaptativa y un microambiente tumoral inmunosupresor (MTI). Los avances en la elaboración de perfiles moleculares, la biología espacial y la caracterización inmunitaria han revelado vulnerabilidades más allá de la señalización canónica, lo que facilita nuevas estrategias como los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), los anticuerpos bispecíficos, la focalización de la respuesta al daño del ADN (DDR), las terapias dirigidas al MTI, las terapias celulares y la modulación epigenética. Los ADC dirigidos a HER2, en particular trastuzumab deruxtecan, han demostrado una actividad clínicamente significativa en el CCR metastásico HER2-positivo, lo que proporciona una prueba de concepto para la terapia basada en ADC. Entre los objetivos adicionales que se están investigando se encuentran CEACAM5, LGR5, EGFR, HER3, MET, B7-H3 y CDH17.

Se están desarrollando anticuerpos bispecíficos y agonistas coestimuladores para superar la heterogeneidad antigénica y la redundancia de las vías, y el anticuerpo bispecífico EGFR-MET, amivantamab, ha demostrado una eficacia clínica inicial.

Además, los inhibidores de puntos de control inmunitario de última generación y las combinaciones multitarget tienen como objetivo revitalizar las respuestas de las células T en los tumores MSS. Los primeros estudios de terapia con células T con receptores quiméricos dirigidos a CEA y GUCY2C demuestran la viabilidad y una toxicidad manejable, aunque persisten las barreras intrínsecas del tumor y del MTI. Las estrategias emergentes se centran cada vez más en la modulación del MTI para mejorar la infiltración inmunitaria y la función efectora, dirigidas a CCR8, TGF-β, adenosina, CSF1R, CXCR1/2, STING y CD47. Las terapias DDR y epigenéticas ofrecen oportunidades adicionales para sensibilizar los tumores resistentes.

Se espera que los enfoques de biomarcadores multidimensionales e integrados y la interpretación basada en inteligencia artificial de las características del tumor y del MTI guíen la terapia personalizada, anticipen la resistencia y amplíen los beneficios de las intervenciones dirigidas e inmunológicas en el CCR.