Alteraciones del genoma mitocondrial en el cáncer: desde mutaciones y epigenética hasta terapias dirigidas.

Las mitocondrias desempeñan un papel central en la energética celular, el metabolismo y la apoptosis, y su disfunción se reconoce cada vez más como una característica distintiva del cáncer. El genoma mitocondrial codifica subunidades esenciales de los complejos de la fosforilación oxidativa (OXPHOS), ARN de transferencia (ARNt) y ARN ribosómico (ARNr), que son fundamentales para las funciones mitocondriales.

Sin embargo, el ADN mitocondrial (ADNmt) carece de histonas protectoras y mecanismos de reparación eficientes, lo que lo hace muy susceptible a mutaciones y cambios epigenéticos. Esta revisión examina el papel de los genes codificados por las mitocondrias (MEG) en la progresión del cáncer, haciendo hincapié en los mecanismos moleculares a través de los cuales las alteraciones en estos genes contribuyen a la tumorigénesis. Analizamos cómo la inestabilidad de los microsatélites, las mutaciones somáticas y las modificaciones epigenéticas, como la metilación y las interacciones del ARN no codificante, alteran la función mitocondrial, lo que conduce a una fosforilación oxidativa defectuosa (OXPHOS), una reprogramación metabólica (incluido el efecto Warburg), una mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la evasión de la apoptosis.

Además, destacamos las alteraciones específicas de cada tejido y dependientes del estadio de los MEG en diversos tipos de cáncer, incluidos los cánceres de mama, colorrectal, pulmón y ovario, y exploramos su potencial como biomarcadores diagnósticos, pronósticos y terapéuticos. Por último, evaluamos las estrategias terapéuticas emergentes dirigidas a los MEG, incluido la edición de genes mitocondriales, la expresión alotópica y los sistemas de administración basados en nanocápsulas, ofreciendo información sobre las futuras direcciones en la oncología de precisión. También analizamos cómo las alteraciones de los MEG contribuyen al efecto Warburg, la resistencia a la quimioterapia y la metástasis tumoral, que son barreras críticas para un tratamiento eficaz del cáncer. Esta síntesis destaca el papel fundamental de la genética mitocondrial en la biología del cáncer y posiciona a los MEG como objetivos prometedores para terapias innovadoras contra el cáncer.