Nuestro objetivo fue evaluar regímenes de inmunoterapia basados en apatinib, sin quimioterapia, para pacientes con cáncer gástrico (CG) HER2-positivo que eran intolerantes a la quimioterapia o que la rechazaron. Se utilizaron análisis enriquecidos de vías KEGG/GO para identificar las vías moduladas por el tratamiento con apatinib y las asociadas con la sensibilidad a trastuzumab. Se utilizaron datos de RNA-seq de TCGA para evaluar el papel de la interleucina-6 (IL-6) en el CG HER2-positivo. Se validó la eficacia de la terapia combinada en líneas celulares de CG HER2-positivo, células madre hematopoyéticas humanizadas, xenoinjertos derivados de líneas celulares tumorales (hHSC-CDX) y 3 pacientes con CG en estadio IV.
Los estudios mecanicistas incluyeron co-inmunoprecipitación, inmunotransferencia, inmunohistoquímica y ensayos de inmunofluorescencia. El apatinib mejoró la inhibición inducida por trastuzumab del CG HER2-positivo al bloquear la vía de señalización IL-6/glucoproteína 130 (gp130)/fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/proteína quinasa B (AKT)/transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) in vitro, según lo validado mediante análisis bioinformático. Confirmamos los efectos sinérgicos de apatinib con la combinación de inmunoterapia dirigida en la inhibición del CG HER2-positivo tanto en hHSC-CDX como en pacientes con CG HER2-positivo. Dado que el apatinib suprimió el CG HER2-positivo a través de IL-6, también confirmamos que el tocilizumab (un anticuerpo monoclonal dirigido a IL-6R) potenció significativamente la eficacia del apatinib con la inmunoterapia dirigida en hHSC-CDX.
Los posibles mecanismos de mejora de la inmunoterapia con apatinib y tocilizumab incluyeron la disminución de la angiogénesis, los macrófagos asociados al tumor tipo M2 (M2-TAM) y las células T reguladoras (Tregs), así como el aumento de la infiltración de células T citotóxicas CD8+ en el microambiente tumoral. Nuestros datos respaldan el potencial valor de aplicación del tocilizumab y el apatinib para la inmunoterapia dirigida en pacientes con CG HER2-positivo, particularmente en pacientes de edad avanzada que no toleran la quimioterapia.
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