La inhibición de KRAS(G12D) reprograma el microambiente inmunosupresor inducido por el tumor y potencia la inmunidad antitumoral mediada por las células NK.

La mutación KRASG12D impulsa la progresión oncogénica y crea un microambiente inmunosupresor en cánceres como el adenocarcinoma ductal pancreático y el cáncer colorrectal. Investigamos los mecanismos inmunomoduladores de la inhibición de KRASG12D y su sinergia con las terapias de células asesinas naturales (NK). Demostramos que la inhibición de KRASG12D con MRTX1133 remodela el panorama inmunitario al reducir la acumulación de células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSC) y facilitar la infiltración y activación de las células NK y CD8+ T. Es fundamental destacar que MRTX1133 revierte la inmunosupresión sistémica, restaurando la capacidad de las células NK transferidas de forma adoptiva.

A nivel mecanístico, la inhibición de KRASG12D altera la palmitoilación de IFNGR1 y la posterior degradación lisosomal. MRTX1133 estabiliza IFNGR1 al reducir la expresión de la palmitoiltransferasa y el acúmulo de palmitato. Esta estabilización aumenta la señalización de IFN-γ/IFNGR y regula al alza los ligandos activadores de las células NK, ICAM1 y ULBP1, sensibilizando así las células cancerosas a las células NK. En consecuencia, la combinación de MRTX1133 con IL-15 o terapia adoptiva de células NK produce respuestas antitumorales sinérgicas y una supervivencia prolongada.

Nuestros hallazgos proporcionan una base mecanística para combinar los inhibidores de KRASG12D con inmunoterapias basadas en células NK para mejorar los resultados de los pacientes con cánceres con mutación KRASG12D.