El cáncer colorrectal (CCR) representa un grave riesgo para la salud, y, aunque el cetuximab es un tratamiento fundamental, la resistencia debida a las mutaciones de KRAS plantea un desafío. El papel de ALKBH5, que a menudo se sobreexpresa en los cánceres, en el CCR con mutaciones de KRAS y su resistencia al cetuximab aún no se comprende completamente. Esta investigación inicia una investigación desde perspectivas celulares y experimentales en animales, investigando el potencial de ALKBH5 para conferir resistencia al cetuximab en las células de cáncer colorrectal que albergan mutaciones de KRAS. Investigamos la expresión de ALKBH5 en muestras clínicas de CCR con diferentes respuestas al cetuximab y diferentes estados de KRAS.
Se desarrollaron líneas celulares resistentes a los fármacos utilizando concentraciones incrementales de fármacos, y se evaluaron los efectos de la modulación de ALKBH5 sobre la viabilidad y la proliferación celular utilizando los ensayos CCK-8 y de formación de colonias. Se exploró el impacto in vivo de ALKBH5 en la resistencia a los fármacos en las células con mutaciones de KRAS. El secuenciamiento del transcriptoma de las células con ALKBH5 silenciado identificó genes relacionados con la resistencia al cetuximab. También examinamos la regulación de la metilación m6A de FOXM1 por parte de ALKBH5 mediante los ensayos de luciferasa dual y MeRIP, y realizamos estudios de reversión funcional de FOXM1, junto con el análisis de Western blot de las proteínas de la vía Wnt/ -catenina.
Una mayor expresión de ALKBH5 se correlaciona positivamente con la resistencia al cetuximab en el CCR con mutaciones de KRAS. ALKBH5 confiere resistencia al cetuximab a las células de CCR de forma dependiente de la mutación de KRAS in vitro e in vivo. ALKBH5 regula la expresión de FOXM1 a través de la desmetilación m6A, y FOXM1 puede revertir la resistencia al cetuximab en las células de CCR con mutaciones de KRAS moduladas con ALKBH5.
Además, FOXM1 influye en la sensibilidad de los tumores con mutaciones de KRAS al cetuximab mediante la regulación de la vía Wnt/ -catenina. ALKBH5 desempeña un papel crucial en la resistencia del CCR con mutaciones de KRAS al cetuximab al inhibir la metilación del ARN m6A de FOXM1 y suprimir la activación de la vía de señalización Wnt/ -catenina.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!