Las mutaciones heterocigotas en línea germinal del gen MSH3, y probablemente también las mutaciones en el gen MLH3, actúan como supresores tumorales clásicos, lo que conlleva un aumento de las mutaciones somáticas por deleción, la aparición de la firma ID4 y un mayor riesgo de cáncer colorrectal.

Antecedentes. MSH3 y MLH3 son genes no canónicos de reparación del desajuste de la secuencia del ADN, implicados en la reparación de mutaciones de inserción-deleción. Se ha notificado la presencia de cáncer colorrectal (CCR) y adenomas en pacientes con mutaciones germinales bialélicas de MSH3, y en un número muy reducido de portadores de mutaciones bialélicas de MLH3. Objetivos.

Planteamos la hipótesis de que las mutaciones germinales de pérdida de función de MSH3 y MLH3 eran similares a la deficiencia constitucional de la reparación del desajuste (cMMRd) y al síndrome de Lynch, de modo que el CCR podría ser el resultado de mutaciones germinales bialélicas o de mutaciones germinales heterocigotas tras sucesivos eventos mutacionales. Diseño. Se estudiaron casi 12.000 casos de CCR y múltiples pólipos, así como 460.000 controles. A 2.023 pacientes se les realizó una secuenciación del genoma tumoral.

Resultados. Un caso de CCR/múltiples pólipos presentaba mutaciones bialélicas de MSH3 y otro, mutaciones bialélicas de MLH3. Los heterocigotos germinales de MSH3 y MLH3 presentaban un mayor riesgo de CCR (respectivamente, 2,2 veces mayor, p = 6,6 x 10-5 y 1,6 veces mayor, p = 0,028), debido a sucesivos eventos mutacionales somáticos que inactivaban el alelo de tipo salvaje. En ocasiones, un único evento mutacional inactivaba tanto MSH3 como el gen APC adyacente.

Todos los CCR con deficiencia de MSH3 o MLH3 eran microsatélites estables, pero hipermutados. Las deleciones de 2 o más pares de bases estaban particularmente aumentadas (aproximadamente 12 veces) y la firma ID4 estaba presente con frecuencia (p < 0,0001). Los CCR de heterocigotos sin sucesivos eventos mutacionales no mostraban hipermutación. Conclusión.

Los fenotipos de los portadores de mutaciones bialélicas de MSH3 y MLH3 se asemejan a algunos pacientes con cMMRd. Los alelos germinales heterocigotos de MSH3 y MLH3 tienen una penetrancia incompleta, pero aumentan el riesgo de CCR a través de la hipermutación, lo que fenotípicamente se asemeja al síndrome de Lynch con mutaciones en PMS2. No se había notificado previamente una asociación causal con mutaciones específicas para ID4 en tumores humanos. Es probable que ID4 no tenga una única etiología, pero puede ser el resultado de una deficiencia de MSH3 o MLH3.

Los resultados de este manuscrito son provisionales y no deben utilizarse para guiar la práctica clínica, el comportamiento relacionado con la salud o la política.