Sobreexpresión/amplificación de HER2 en el cáncer colorrectal: la heterogeneidad espacial intratumoral como factor clave de la discordancia en la detección y la respuesta al tratamiento.

La terapia dirigida a HER2 se utiliza cada vez más en el cáncer colorrectal (CCR).

Sin embargo, las discrepancias entre los métodos de detección convencionales (inmunohistoquímica [IHC]/hibridación in situ fluorescente [FISH]) y la secuenciación de nueva generación (NGS) aún deben ser aclaradas.

Además, el impacto de la heterogeneidad intratumoral espacial (HIS) en la sobreexpresión de HER2, tanto en la concordancia metodológica como en la eficacia terapéutica, aún no se comprende bien. Se analizaron dos cohortes retrospectivas consecutivas del Hospital de la Universidad de Medicina de Pekín (2018-2024). En la cohorte de NGS (n = 1.343), se identificaron los casos con amplificación de HER2 basándose en el número de copias génicas (GCN) obtenido mediante NGS, y se caracterizaron sus características clinicopatológicas y moleculares utilizando controles de CCR sin amplificación de HER2, emparejados por estadio. En la cohorte de IHC (n = 3.585), se evaluó exhaustivamente la heterogeneidad espacial de la expresión de HER2.

Finalmente, se revisaron los resultados del tratamiento en cuatro pacientes con amplificación de HER2 que recibieron terapia anti-HER2. Se detectó amplificación de HER2 en el 2,53 % (34/1.343) de los tumores, lo que definió un subconjunto molecular distinto caracterizado por menos mutaciones de RAS/KRAS y más alteraciones frecuentes de CDK12 y TP53. La concordancia entre NGS e IHC fue mayor al aplicar los criterios de ToGA (κ = 0,85) en comparación con los criterios de HERACLES, particularmente en los casos con amplificaciones de alto nivel (GCN ≥ 10). En particular, la heterogeneidad intrabloque representó el 82 % de los casos discordantes, lo que subraya una importante fuente biológica de variabilidad en las pruebas.

En la cohorte de IHC, la positividad para HER-2 se definió como ≥ 10 % de tinción 3+ o 2+ en IHC con amplificación confirmada por FISH. En general, el 1,62 % de los CCR fueron HER2-positivos, de los cuales el 24,14 % presentaban heterogeneidad intrabloque y el 31,25 % demostraron HIS en los bloques tumorales o entre los sitios primarios y metastásicos. De los cuatro pacientes tratados con terapia anti-HER2, dos con heterogeneidad relativamente limitada en la expresión de HER2 mostraron una disminución sostenida del CEA y enfermedad estable (EE), mientras que los dos con heterogeneidad marcada demostraron niveles fluctuantes de CEA y progresión de la enfermedad, incluso en presencia de amplificación de alto nivel. El CCR con amplificación/sobreexpresión de HER2 constituye una entidad biológicamente distinta que se caracteriza con frecuencia por HIS.

Esta heterogeneidad representa un determinante clave de la discordancia intermetódica y puede influir en la respuesta a la terapia dirigida a HER2.

Estos hallazgos respaldan la integración de la evaluación espacial en los algoritmos de prueba de HER2 y justifican la validación prospectiva de su valor predictivo.