Las células tumorales colorrectales circulantes remodelan su superficie para aumentar su viabilidad y su potencial metastásico en el torrente sanguíneo.

Las células tumorales circulantes (CTCs) son los posibles precursores de metástasis a distancia; sin embargo, se sabe poco sobre cómo sobreviven en el torrente sanguíneo. Utilizando una gran cohorte de pacientes con cáncer colorrectal (CRC), descubrimos que el receptor pseudocinasa PTK7 se expresa en gran medida en los tumores primarios y las lesiones metastásicas. En consonancia con informes anteriores, una alta expresión de PTK7 se asocia con una reducción de la supervivencia libre de enfermedad y un aumento de la diseminación metastásica. Sorprendentemente, PTK7 está ausente en la mayoría de las CTCs y experimenta un cambio celular autónomo ONtumor/OFFCTC/ONmetástasis que puede replicarse en un modelo de xenoinjerto en ratones, en sistemas in vitro y en una plataforma fluídica.

Las células cancerosas PTK7 negativas exhiben una mayor expresión de genes impulsados por YAP1, características similares a la senescencia y una mayor resistencia al estrés hemodinámico tras la pérdida de la adhesión célula-célula y célula-matriz. Este fenotipo adaptativo depende de las metaloproteasas, notablemente ADAM17, cuya actividad de escisión remodela el surfactoma de las CTCs. Funcionalmente, el estado PTK7 OFFCTC confiere un mayor potencial metastásico in vivo y puede suprimirse farmacológicamente mediante el uso de inhibidores de metaloproteasas. En conjunto, nuestros hallazgos identifican un programa de remodelación del surfactoma reversible, celularmente autónomo y impulsado por proteasas que permite la adaptación metastásica durante la diseminación hematógena.

Aspectos destacados / declaración de importancia. Al investigar posibles marcadores para las células tumorales circulantes del cáncer colorrectal con un fuerte potencial metastásico, describimos una remodelación reversible y celularmente autónoma del surfactoma de las células tumorales circulantes en pacientes que confiere resistencia a la anoikis y al estrés inducido por la entrada en el torrente sanguíneo. Resumen en una frase. La regulación dinámica de PTK7 sirve como un marcador sustituto de la plasticidad de las células tumorales, la agresividad, la supervivencia en el torrente sanguíneo y la eficiencia en la formación de metástasis.

Registro del ensayo. Cohorte CTC colon: registrada en https://ClinicalTrials.gov con el identificador NCT03256084; fecha de registro: 17 de julio de 2017. Cohorte B-Org: registrada en https://ClinicalTrials.gov NCT05384184; fecha de registro: 6 de junio de 2019. Declaración ética para experimentos con animales.

Los estudios en animales se llevaron a cabo de acuerdo con los estándares éticos actuales de la Comunidad Europea (Directiva 2010/63/UE), el Comité de Ética para la Experimentación con Animales (CEEA#14) y el Ministerio francés de Educación Superior e Investigación, que aprobaron y autorizaron todo el procedimiento descrito en este artículo (número de proyecto APAFIS #35294).