Los inhibidores de RAS han demostrado una eficacia limitada en el cáncer colorrectal (CCR) con mutaciones en KRAS. En el presente estudio, evaluamos RMC-7977, un inhibidor multiseleccionado de RAS(ON), que muestra una respuesta heterogénea en un panel de modelos preclínicos de CCR. La inhibición de la señalización de PI3K y la expresión de la ciclina D1 (CCND1) están fuertemente correlacionadas con la respuesta. Observamos que la estratificación de los tumores en función de la dependencia de la ciclina D1 de la vía ERK, mediada por la variabilidad en la regulación del ARNm de CCND1, revela dos mecanismos de resistencia distintos.
La señalización de PI3K desempeña un papel clave en el mantenimiento de la expresión persistente de la ciclina D1 en los tumores menos dependientes de la vía ERK, y la inhibición concurrente de RAS y PI3K puede provocar de forma sinérgica la detención del ciclo celular y promover la apoptosis.
Sin embargo, en los tumores con una fuerte dependencia de la ciclina D1 de la vía ERK, la inhibición vertical de RAS y MEK previene la reactivación por retroalimentación de la vía MAPK/ERK y es más eficaz.
En resumen, identificamos la ciclina D1 como un integrador importante y un indicador funcional de la señalización ascendente que puede ayudar a definir las estrategias de combinación óptimas para el CCR con mutaciones en KRAS.
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