El bloqueo de los puntos de control inmunitario dirigido al eje PD-1/PD-L1 muestra una eficacia limitada en el cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (MSS), principalmente debido a un microambiente tumoral inmunosupresor (TME) y a una activación insuficiente de las células T. Aquí, presentamos una plataforma de administración de siRNA mediada por coacervados peptídicos que permite la silenciamiento coordinado de los genes PD-1 en las células T y PD-L1 en las células tumorales para mejorar la inmunoterapia del cáncer colorrectal. Los coacervados HBpep-SP (HC) se funcionalizaron con anticuerpos anti-CD3 para generar coacervados dirigidos (THC), lo que permite la administración eficiente de siRNA de PD-1 a las células T, una reducción robusta de PD-1 y una mejora de la función efectora de las células T, como lo indica el aumento de la producción de IL-2 e IFN-γ. En paralelo, los HC administraron eficientemente siRNA de PD-L1 a las células de cáncer colorrectal, logrando una reducción significativa de PD-L1.
El silenciamiento dual de los puntos de control en un sistema de cocultivo de células T y células de cáncer colorrectal mejoró sinérgicamente la proliferación y activación de las células T, lo que condujo a un aumento de la apoptosis de las células tumorales. Es importante destacar que, en un modelo murino de cáncer colorrectal MSS, la coadministración intratumoral de siPD-1@THC y siPD-L1@HC suprimió simultáneamente la expresión de PD-1 y PD-L1 dentro del TME, aumentó la abundancia de células T intratumorales y elevó los niveles de citocinas proinflamatorias, lo que resultó en una restauración de la inmunidad antitumoral y una inhibición significativa del crecimiento tumoral. En conjunto, esta estrategia de interferencia de ARN dual basada en coacervados peptídicos proporciona un enfoque prometedor para avanzar en la inmunoterapia mediada por células T en el cáncer colorrectal MSS.
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