El transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) ha sido un objetivo proteico antitumoral durante tres décadas debido a su sobreactivación en diversos cánceres; sin embargo, los inhibidores directos de STAT3 no han llegado al mercado. En este estudio, se diseñó, sintetizó y caracterizó una serie de nuevos derivados de hidrazona. Se descubrió que el compuesto más prometedor, P42, se dirige selectivamente al dominio SH2 de STAT3 en lugar del dominio de unión al ADN, como sugieren los resultados de los ensayos de polarización de fluorescencia. Los valores de GI50 después de 72 horas de tratamiento con P42 se determinaron en 0,85-5 μM en líneas celulares de cáncer de páncreas y de colon con sobreexpresión de STAT3 y que albergan mutaciones de KRAS (MIA PaCa-2, DLD-1 y HCT 116).
Los análisis de Western blot mostraron que P42 inhibió significativamente los niveles de STAT3 fosforilado sin afectar los niveles totales de STAT3 y sus quinasas aguas arriba, JAK2 y SRC. P42 demostró una muerte celular asociada a la autofagia significativa en lugar de apoptosis o necrosis en los análisis de citometría de flujo, con aumentos en las relaciones LC3II/I y disminuciones en los niveles de p62. El potencial de células madre cancerosas se abolió significativamente con P42, como se demostró en el ensayo de formación de colonias y en las disminuciones de los niveles de los marcadores de transición epitelio-mesenquimal/células madre SNAIL y ZEB1. El acoplamiento molecular respaldó aún más un modo de unión plausible dentro del dominio SH2 de STAT3 para P42, y la predicción de SwissADME sugirió sus favorables propiedades farmacocinéticas.
En conjunto, P42 justifica el desarrollo futuro de fármacos antitumorales.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!