En condiciones tumorales, STAT1, tradicionalmente reconocido por su función antitumoral en inmunología, exhibe características pro-supervivencia, aunque sus mecanismos no están del todo claros. Al investigar la función de STAT1 en células tumorales isogénicas de cáncer colorrectal con KRAS de tipo salvaje o mutado, descubrimos que STAT1 promueve específicamente la supervivencia y la proliferación tumoral en células con KRAS mutado. El análisis del perfil de expresión génica reveló que STAT1 promueve la expresión de genes de biosíntesis de esteroles y lípidos en estas células. Este efecto depende de la fosforilación de STAT1 en S727, lo que aumenta la expresión de SREBP1 y SREBP2 para impulsar la producción de novo de lípidos.
En las células con KRAS mutado, STAT1 amplifica la vía del mevalonato, manteniendo su fosforilación en S727 y estableciendo un ciclo de retroalimentación positiva a través de los factores de transcripción YAP1 y TEAD4, lo que impulsa aún más la biosíntesis de lípidos y el crecimiento tumoral. Este eje STAT1-YAP1 promueve la resistencia de las células tumorales con KRAS mutado a los inhibidores de la vía del mevalonato, lo que se puede superar mediante la inhibición farmacológica de la interacción YAP1-TEAD.
Además, este eje contribuye a la resistencia intrínseca de las células de cáncer colorrectal con KRAS mutado a la terapia dirigida a EGFR. En conjunto, estos hallazgos identifican la vía STAT1-YAP1 como un mediador crítico de la resistencia a la terapia y un prometedor objetivo terapéutico en el cáncer colorrectal con KRAS mutado.
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