KRAS es un importante impulsor oncogénico en múltiples neoplasias sólidas, incluido el cáncer de pulmón no microcítico, el adenocarcinoma ductal pancreático y el cáncer colorrectal. Las mutaciones activadoras de KRAS, junto con las co-mutaciones y las alteraciones en la dosis génica, reprograman las vías de señalización, el metabolismo celular y el microambiente tumoral, lo que promueve un comportamiento tumoral agresivo y resistencia terapéutica. A pesar de los avances recientes, incluidos los inhibidores de KRAS G12C y los nuevos fármacos dirigidos a G12D, pan-RAS(ON) y RAS sin nucleótidos, las respuestas clínicas siguen siendo limitadas en muchos contextos de mutación de KRAS debido a una resistencia rápida y multifacética. Esta revisión tiene como objetivo examinar los mecanismos subyacentes a la resistencia a las terapias dirigidas a KRAS y proporcionar una perspectiva integrada sobre cómo las respuestas adaptativas del tumor limitan la duración de la inhibición de KRAS.
La presión selectiva de las terapias dirigidas a KRAS impulsa la evolución adaptativa del tumor a través de alteraciones específicas, la reorganización de las redes de señalización y cambios no genéticos en el estado celular y el microambiente tumoral. Esta revisión sintetiza los conocimientos actuales sobre estos mecanismos de resistencia y destaca las nuevas estrategias terapéuticas, incluidos los enfoques de combinación racionales, la mejora de la supresión de la vía RAS, la degradación dirigida de proteínas y las inmunoterapias dirigidas a KRAS. Al integrar los avances preclínicos y clínicos recientes, este trabajo proporciona un marco integral para comprender la resistencia y mejorar la duración de la inhibición de la vía KRAS en el cáncer.
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