KRAS es un oncogén frecuente cuyo abordaje terapéutico ha resultado difícil, más allá de la mutación G12C. Aquí, desarrollamos una plataforma de circuitos genéticos que permite el autoensamblaje in vivo de pequeñas vesículas extracelulares (sEV) que encapsulan ARNs de interferencia específicos para KRAS, con el fin de dirigirse a una amplia gama de mutantes de KRAS. El sistema se basa en la inyección intravenosa de un circuito genético sintético diseñado para coexpresar ARNs de interferencia dirigidos a KRAS (dirigidos contra regiones conservadas o mutaciones específicas como G12D) y el péptido TCP-1, dirigido al cáncer colorrectal (CRC), en los hepatocitos. Tras la absorción hepática, el circuito impulsa la producción de sEV que encapsulan los ARNs de interferencia y muestran TCP-1 en la superficie de las sEV para la administración específica al tumor.
En modelos ortotópicos de CRC impulsado por KRASG12D, KRASG12V y KRASG13D, la plataforma medió una eficiente focalización tumoral y suprimió significativamente el crecimiento tumoral, logrando la regresión completa en algunos casos. Los circuitos en tándem que coexpresan dos ARNs de interferencia mostraron una eficacia sinérgica y superior en comparación con los circuitos de un solo ARN de interferencia o el inhibidor de molécula pequeña MRTX1133. Los estudios mecanísticos confirmaron la disminución de la expresión de KRAS y la supresión de la fosforilación de ERK y AKT aguas abajo. Una evaluación de seguridad exhaustiva reveló efectos secundarios mínimos y ninguna toxicidad sistémica detectable, lo que destaca el favorable perfil de seguridad de la plataforma.
En conjunto, este estudio establece un sistema de administración de ARNs de interferencia robusto y dirigido que supera eficazmente las limitaciones históricas del abordaje de KRAS, proporcionando una prometedora estrategia terapéutica para un amplio espectro de cánceres impulsados por KRAS.
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