Cancerosas Hereditarias Microssatélite Inestables asociadas con el Síndrome de Lynch: marcadores pronósticos y nuevas aproximaciones inmunoterapéuticas.

Los tumores familiares hereditarios están vinculados a mutaciones germlinianas distintas que resultan en fenotipos sindrómicos diferentes, aumentando el riesgo de cáncer en los pacientes. Los hallazgos recientes han revelado nueva evidencia de correlaciones genotipo-fenotipo y han destacado el papel esencial de las analíticas biomoleculares e inmunohistoquímicas (IHC) para identificar marcadores predictivos de respuestas a la terapia inmune. El Síndrome de Lynch (LS), recientemente identificado como cuatro síndromes hereditarios únicos, está definido por mutaciones germlinianas específicas en los genes Reparación de Mismatch MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Presenta características distintivas como el desarrollo temprano de tumores viscerales (principalmente cáncer colorrectal, endometrial, ovárico, urotelial) y una alta incidencia de carcinomas sincrónicos y metacrónicos.

Los cánceres LS exhiben inestabilidad microsatelital (IMS). La IMS se utilizó inicialmente como indicador de una predisposición genética, pero ahora se reconoce como un marcador predictivo esencial para la respuesta a los inhibidores del punto de control inmune.

Estos hallazgos resultaron en la aprobación de inhibidores del punto de control inmune, como anti-programmed cell death 1 (anti-PD1) o anti-programmed cell death ligand 1 (anti-PD-L1) por organismos reguladores exclusivamente basados en el estado IMS, independiente del tipo de cáncer. En este caso, se ha promovido efectivamente una transición a un método molecular universal de screening para LS para todos los nuevos diagnósticos de cáncer colorrectal y endometrial. Este cambio de perspectiva requerirá una revisión exhaustiva de las directrices actuales, incluyendo recomendaciones sobre el momento óptimo y la aproximación para implementar analíticas biomoleculares e IHC para evaluar el estado IMS en otros cánceres asociados con LS. En esta revisión, ofrecemos un resumen clínico de los principales cánceres MSI-H/dMMR vinculados a LS y presentamos una descripción detallada de la inmunoterapia, recientemente introducida para algunas entidades neoplásicas pero cada vez más extendida a otros tumores.

Además, subrayamos la ausencia de screening molecular existente para los raros cánceres asociados con LS, como los carcinomas sebáceos, que podrían beneficiarse en mayor medida del screening universal IHC y las estrategias inmuno-terapéuticas contemporáneas.