Un ensayo de fase II, multicohorte y basado en biomarcadores, que evalúa una terapia neoadyuvante total personalizada con agentes dirigidos para el cáncer de recto de alto riesgo (el estudio TRAINER).

El cáncer colorrectal localmente avanzado (CCL) se ha tratado tradicionalmente con quimiorradioterapia neoadyuvante (QRTna), seguida de resección total mesorrectal (RTM) y quimioterapia adyuvante postoperatoria. Esta estrategia multimodal ha reducido sustancialmente la recurrencia local y ha mejorado los resultados de supervivencia, estableciéndola como el tratamiento estándar durante décadas.^[1] No obstante, varias limitaciones se han hecho cada vez más evidentes en la práctica clínica. Las tasas de respuesta patológica completa (RPC) siguen siendo relativamente bajas, típicamente oscilando entre el 10% y el 15%, y la preservación del esfínter sigue siendo un desafío en pacientes con tumores de localización baja. Además, el prolongado intervalo entre el diagnóstico y la cirugía, que a menudo supera los tres meses, puede retrasar el inicio de una terapia sistémica eficaz y permitir que la enfermedad metastásica oculta progrese. Además, la quimioterapia postoperatoria se retrasa, se reduce la dosis o se omite con frecuencia debido a las complicaciones quirúrgicas y la recuperación postoperatoria deficiente, lo que limita su potencial beneficio para la supervivencia.^[2]–^[4] Para superar estos desafíos, la terapia neoadyuvante total (TNT), que administra más ciclos de quimioterapia combinada con radioterapia antes de la cirugía, ha surgido como un paradigma de tratamiento atractivo. Varios ensayos aleatorizados clave han demostrado las ventajas de la TNT sobre la QRTna convencional.^[5] El ensayo UNICANCER-PRODIGE 23 informó mejoras en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG),^[6] el ensayo RAPIDO mostró tasas de RPC aumentadas y metástasis distantes reducidas,^[7] y el ensayo OPRA demostró una mejor preservación de órganos sin comprometer los resultados oncológicos.^[8]

Con la acumulación de evidencia, la TNT se ha convertido en una estrategia de tratamiento recomendada para pacientes con CCL. Sin embargo, importantes cuestiones clínicas siguen sin resolverse, incluyendo la selección óptima de pacientes, la secuenciación de la radioterapia y la quimioterapia, la elección de los regímenes de tratamiento y el papel de la cirugía seguida de una terapia adyuvante adaptada a la respuesta. Estos problemas son particularmente relevantes para los pacientes con CCL de alto riesgo, que se caracterizan por características adversas definidas por resonancia magnética (RM), como enfermedad cT4, afectación nodal cN2, afectación de la fascia mesorrectal (FMR), invasión venosa extramural (IVE), metástasis en ganglios linfáticos laterales o localización tumoral baja.^[9] A pesar de las mejoras en el control local,^[1] estos pacientes siguen experimentando altas tasas de recurrencia a distancia, que sigue siendo la principal causa de fracaso del tratamiento y mortalidad relacionada con el cáncer.^[10]–^[12] En consecuencia, una mayor intensificación y optimización de las estrategias de TNT para el CCL de alto riesgo representa un objetivo clínicamente importante.^[13] En este contexto, los regímenes de TNT basados en radioterapia de curso corto (RCCC) han ganado cada vez más atención debido a su favorable eficacia terapéutica. Ofrece una respuesta tumoral comparable a la RCCC de curso largo, al tiempo que acorta la duración del tratamiento y facilita la administración de una terapia sistémica intensiva. Mientras tanto, la necesidad de preservación del esfínter sigue siendo sustancial incluso entre los pacientes con CCL de alto riesgo. Por lo tanto, lograr una regresión tumoral más profunda a través de la intensificación del tratamiento puede aumentar la probabilidad de respuesta clínica completa (RCC), expandiendo así las oportunidades para la preservación de órganos y las estrategias de "Observación y Espera" (O&E).

A pesar del éxito de la quimioterapia basada en oxaliplatino, la eficacia antitumoral de los regímenes citotóxicos convencionales puede haber alcanzado un punto de inflexión terapéutico. Inspirados por la eficacia comprobada de los agentes dirigidos en el cáncer colorrectal metastásico,^[14],^[15], la incorporación de una terapia dirigida guiada molecularmente en la TNT puede representar una estrategia prometedora para mejorar aún más la respuesta tumoral en el CCL de alto riesgo. Estudios previos de fase II que integraron bevacizumab o cetuximab en el tratamiento neoadyuvante informaron de una regresión tumoral y tasas de RPC alentadoras; sin embargo, las preocupaciones sobre la toxicidad y el beneficio oncológico a largo plazo siguen sin resolverse.^[16]–^[18] En particular, los agentes antiangiogénicos como el bevacizumab pueden aumentar el riesgo de fuga anastomótica y alteración de la cicatrización de heridas, mientras que la eficacia de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) como el cetuximab en el entorno neoadyuvante sigue siendo controvertida y se acompaña con frecuencia de graves toxicidades dermatológicas. Para abordar estos desafíos, nuestro estudio desarrolló una estrategia de TNT secuencial que consiste en quimioterapia de inducción (QTI), RCCC y quimioterapia de consolidación (QTC), en lugar de administrar la terapia sistémica de forma concurrente con la radioterapia. Este enfoque fue diseñado para maximizar la reducción de la etapa del tumor al tiempo que se minimizan las toxicidades superpuestas. Especulamos que la incorporación de la terapia dirigida durante el tratamiento de inducción debería facilitar la reducción temprana del tumor, mientras que la QTC post-radioterapia podría mejorar el control sistémico y prolongar el intervalo entre la radioterapia y la cirugía, mejorando potencialmente tanto la respuesta tumoral como la seguridad quirúrgica.

Por lo tanto, realizamos este ensayo prospectivo, impulsado por biomarcadores, de fase II, centrado específicamente en poblaciones de CCL de alto riesgo. Se espera que las principales innovaciones de este estudio incluyan los siguientes tres aspectos: 1) Desarrollo de una estrategia de TNT de precisión impulsada por biomarcadores. Al estratificar a los pacientes según el estado de RAS, el estudio introdujo una terapia dirigida molecularmente adaptada en el marco de la TNT. Este paradigma de tratamiento de precisión proporciona una estrategia personalizada para la población con un riesgo particularmente alto de metástasis a distancia y fracaso del tratamiento. 2) Optimización de la TNT a través de una nueva integración secuencial de la terapia dirigida y la RCCC. Nuestro ensayo empleó una plataforma de TNT modificada que consiste en QTI, RCCC y QTC, con agentes dirigidos administrados secuencialmente en lugar de de forma concurrente con la radioterapia. La estrategia representa una optimización racional de la secuenciación de la TNT que equilibra la eficacia y la seguridad en el CCL de alto riesgo. 3) Búsqueda de la respuesta completa y la preservación de órganos. El estudio evaluó la respuesta completa (RC) como el punto final primario e incorporó la estrategia de O&E para los pacientes que lograron la RCC. Al centrarse en la erradicación del tumor y la preservación de órganos, el estudio exploró si un régimen de TNT de precisión intensificado podría ampliar las oportunidades para la preservación de la función incluso entre los pacientes de alto riesgo que tienen menos probabilidades de someterse a un manejo no quirúrgico. Al integrar la terapia dirigida guiada por biomarcadores con un régimen de TNT secuencial optimizado, este estudio tuvo como objetivo establecer una estrategia de "TNT de precisión" capaz de mejorar la eficacia al tiempo que se mantiene una seguridad aceptable en pacientes con CCL de alto riesgo.

Resultados

Características basales

Entre abril de 2021 y octubre de 2024, se incluyeron 51 pacientes con CCL de alto riesgo RAS-mutante y 45 pacientes con CCL de alto riesgo RAS-wild en los grupos B (bevacizumab) y C (cetuximab), respectivamente (Fig. 1). En el grupo B, cuatro pacientes fueron excluidos debido a metástasis identificadas durante la evaluación pretratamiento: una hepática, una pulmonar y dos metástasis en ganglios linfáticos retroperitoneales. En el grupo C, dos pacientes fueron excluidos debido a metástasis hepáticas y en ganglios linfáticos retroperitoneales, respectivamente. Las características basales y las prevalencias de los factores de CCL de alto riesgo se resumen en la Tabla 1.

Cumplimiento del tratamiento y eficacia de la TNT

Todos los pacientes completaron el número planificado de ciclos de TNT (Tabla 2). Cinco pacientes (10,6%) en el grupo B y cuatro pacientes (14,0%) en el grupo C tuvieron una reducción de la dosis del 20% debido a eventos adversos (EA). En el grupo B, después de un período medio de QTI de 9,3 semanas (RIC 8,7–10,1 semanas), el tamaño medio del tumor disminuyó de 3,7 cm (RIC 3,1–5,2 cm) a 2,9 cm (RIC 2,2–3,3 cm). 30 (63,8%) pacientes lograron una reducción temprana del tumor (RET), y la profundidad de respuesta 1 (DpR1) media fue del 27,6%. En el grupo C, el intervalo medio de QTI fue de 9,7 semanas (RIC 8,8–10,5 semanas). El tamaño medio del tumor se redujo de 3,9 cm (RIC 3,3–4,8 cm) a 2,5 cm (RIC 2,1–3,4 cm), lo que corresponde a una DpR1 media del 32,4%. Se logró la RET en 33 pacientes (76,7%). Dos pacientes (4,3%) en el grupo B lograron la RCC, y no se registró ninguna enfermedad progresiva confirmada (EPc) después de la QTI.

Tras la reevaluación después de la TNT, el grupo B demostró 11 (23,4%) RCC, 35 (74,5%) respuesta parcial clínica (RPC), uno (2,1%) enfermedad estable clínica (EEC) y ninguna EPc. Cuatro (8,5%) de los 11 pacientes con RCC optaron por la estrategia de O&E. En el grupo C, 11 (25,6%), 31 (72,1%) y uno (2,3%) pacientes lograron RCC, RPC y EEC, respectivamente. Cinco pacientes (11,6%) optaron por la estrategia de O&E. El grupo C se asoció con una DpR2 media significativamente mayor (44,0% frente a 54,5%, p = 0,041) después de la finalización de la TNT en comparación con el grupo B. Los cambios radiológicos en el diámetro máximo del tumor desde el inicio son visibles en la Fig. 2.

Eventos adversos

Todos los pacientes experimentaron al menos un EA de cualquier grado durante la TNT, pero no se observaron EA de grado IV-V (Tabla 3). En el grupo B, de los 16 pacientes (34,0%) con EA de grado III, los síntomas gastrointestinales (19,1%), los síntomas hematológicos (12,8%) y los síntomas cutáneos/mucosos (10,6%) fueron los más frecuentes. Un total de tres pacientes (6,4%) en el grupo B experimentaron EA relacionados con bevacizumab, incluyendo dos casos (4,3%) de hipertensión y un caso (2,1%) de embolia pulmonar, todos de grado I-II. 18 pacientes (41,9%) en el grupo C experimentaron EA de grado III, siendo los más comunes los síntomas gastrointestinales (30,2%). Un total de 41 pacientes (95,3%) en el grupo C experimentaron EA relacionados con cetuximab. La erupción acnéica se produjo en 34 pacientes (79,1%) de grado I-II y en siete pacientes (16,3%) de grado III. Además, 14 pacientes (32,6%) desarrollaron paroniquia de grado I-II. No se informaron de EA graves (EAG) en ninguno de los grupos durante el período de tratamiento.

Cirugía y resultados patológicos

En el grupo B, 43 pacientes (91,5%) se sometieron a cirugía. Se logró una resección R0 en 42 pacientes (97,7%) con un caso (2,3%) de DRM afectada. No se observó mortalidad y se observaron siete (16,3%) complicaciones postoperatorias, incluyendo cuatro (9,3%) fugas anastomóticas y tres (7,0%) abscesos abdominopélvicos. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento farmacológico y ninguno requirió una intervención quirúrgica adicional. En el grupo C, 38 pacientes (88,4%) se sometieron a cirugía. No se observó mortalidad y se observaron cinco (13,2%) complicaciones postoperatorias, incluyendo dos (5,3%) fugas anastomóticas, dos (5,3%) infecciones del sitio quirúrgico y una (2,6%) infección del tracto urinario. Un paciente con fuga anastomótica requirió una reintervención, lo que resultó en una colostomía permanente.

Un total de 36 pacientes (40%) lograron la RC. En el grupo B, se logró la RPC en 14 pacientes (32,6%), y la tasa general de RC fue del 38,3% (4 RCC sostenidas y 14 RPC). En el grupo C, 13 pacientes (34,2%) lograron la RPC, para una tasa general de RC del 41,9% (5 RCC sostenidas y 13 RPC). Las imágenes representativas de los pacientes que lograron la RC en ambos grupos se muestran en la Fig. 3 complementaria. En el modelo de regresión logística multivariante, no se identificaron factores de riesgo asociados con la RC, y la elección de los agentes dirigidos no se asoció con la RC. Los resultados quirúrgicos y patológicos detallados se indican en la Tabla 4 y en la Tabla 1 complementaria.

En total, ocho pacientes con CCL de etapa III de alto riesgo (ypT4 o ypN2) (5 en el grupo B y 3 en el grupo C) recibieron seis ciclos de mFOLFOX6 modificado como quimioterapia adyuvante, y no se observó neuropatía relacionada con oxaliplatino de grado III-V.

A la fecha de corte de datos, el 26 de septiembre de 2025, la mediana de seguimiento para los cohortes B y C fue de 25,2 meses (rango intercuartílico [RIC] de 20,1 a 40,0 meses) y 24,3 meses (15,9 a 31,1 meses), respectivamente. La mediana de supervivencia libre de enfermedad (SLE) no se alcanzó en ninguno de los cohortes. Las tasas de SLE a 2 años de los cohortes B y C fueron del 84,6% y del 83,7%, respectivamente (Figura suplementaria 2). En el cohorte B, ningún paciente presentó recurrencia locorregional (RL). La incidencia acumulada a 2 años de metástasis a distancia (MD) fue del 12,8%, incluyendo cuatro casos (8,5%) de metástasis pulmonar y dos casos (4,3%) de metástasis peritoneal. Además, un paciente (2,1%) desarrolló un tumor de vejiga en estadio temprano. En el cohorte C, las incidencias a 2 años de RL y MD, RL solamente y MD solamente fueron del 2,3%, 7,0% y 7,0%, respectivamente. Un paciente (2,3%) presentó tanto recurrencia locorregional como metástasis pulmonar, y posteriormente falleció debido a la progresión de la enfermedad durante el seguimiento. Tres pacientes (7,0%) desarrollaron metástasis a distancia, incluyendo metástasis hepáticas (2,3%), metástasis peritoneales, metástasis pulmonares y metástasis tanto pulmonares como peritoneales en un paciente (2,3%) cada uno.

Características basales

Entre abril de 2021 y octubre de 2024, se incluyeron en los cohortes B (bevacizumab) y C (cetuximab) 51 pacientes con cáncer colorrectal avanzado (CCA) de alto riesgo con mutación en el gen RAS y 45 pacientes con CCA de alto riesgo sin mutación en el gen RAS (RAS-wild), respectivamente (Figura 1). En el cohorte B, se excluyeron cuatro pacientes debido a metástasis identificadas durante la evaluación pretratamiento: una hepática, una pulmonar y dos metástasis en los ganglios linfáticos retroperitoneales. En el cohorte C, se excluyeron dos pacientes debido a metástasis hepáticas y en los ganglios linfáticos retroperitoneales, respectivamente. Las características basales y la prevalencia de los factores de riesgo del CCA se resumen en la Tabla 1.

Cumplimiento del tratamiento y eficacia de la terapia neoadyuvante total (TNA)

Todos los pacientes completaron el número planificado de ciclos de TNA (Tabla 2). Cinco pacientes (10,6%) en el cohorte B y cuatro pacientes (14,0%) en el cohorte C experimentaron una reducción de la dosis del 20% debido a eventos adversos (EA). En el cohorte B, después de un período de INCT (quimioterapia neoadyuvante intensificada) de mediana de 9,3 semanas (RIC 8,7–10,1 semanas), el tamaño tumoral de mediana disminuyó de 3,7 cm (RIC 3,1–5,2 cm) a 2,9 cm (RIC 2,2–3,3 cm). 30 (63,8%) pacientes lograron una reducción temprana del tumor (RET), y la mediana de la profundidad de la respuesta 1 (DpR1) fue del 27,6%. En el cohorte C, el intervalo de mediana de INCT fue de 9,7 semanas (RIC 8,8–10,5 semanas). El tamaño tumoral de mediana se redujo de 3,9 cm (RIC 3,3–4,8 cm) a 2,5 cm (RIC 2,1–3,4 cm), lo que corresponde a una mediana de DpR1 del 32,4%. La RET se logró en 33 pacientes (76,7%). Dos pacientes (4,3%) en el cohorte B lograron una respuesta completa (RC) clínica, y no se registró enfermedad progresiva confirmada (EPC) después de la INCT.

Tras la reevaluación después de la TNA, el cohorte B demostró 11 (23,4%) RC clínicas, 35 (74,5%) respuesta parcial clínica (RPC), uno (2,1%) enfermedad estable clínica (EEC) y ninguna EPC. Cuatro (8,5%) de los 11 pacientes con RC clínica optaron por la estrategia de "observación y espera" (O&E). En el cohorte C, 11 (25,6%), 31 (72,1%) y uno (2,3%) pacientes lograron RC clínica, RPC y EEC, respectivamente. Cinco pacientes (11,6%) optaron por la estrategia de O&E. El cohorte C se asoció con una mediana de DpR2 significativamente mayor (44,0% vs. 54,5%, p = 0,041) después de la finalización de la TNA en comparación con el cohorte B. Los cambios radiológicos en el diámetro máximo del tumor con respecto a la línea de base se muestran en la Figura 2.

Eventos adversos

Todos los pacientes experimentaron al menos un EA de cualquier grado durante la TNA, pero no se observaron EA de grado IV-V (Tabla 3). En el cohorte B, de los 16 pacientes (34,0%) con EA de grado III, los síntomas gastrointestinales (19,1%), los síntomas hematológicos (12,8%) y los síntomas cutáneos/mucosos (10,6%) fueron los más frecuentes. Un total de tres pacientes (6,4%) en el cohorte B experimentaron EA relacionados con bevacizumab, incluyendo dos casos (4,3%) de hipertensión y un caso (2,1%) de embolia pulmonar, todos de grado I-II. 18 pacientes (41,9%) en el cohorte C experimentaron EA de grado III, siendo los síntomas gastrointestinales (30,2%) los más comunes. Un total de 41 pacientes (95,3%) en el cohorte C experimentaron EA relacionados con cetuximab. El exantema acnéico se produjo en 34 pacientes (79,1%) de grado I-II y en siete pacientes (16,3%) de grado III. Además, 14 pacientes (32,6%) desarrollaron paroniquia de grado I-II. No se informaron EA graves (EAG) en ninguno de los cohortes durante el período de tratamiento.

Cirugía y resultados patológicos

En el cohorte B, 43 pacientes (91,5%) se sometieron a cirugía. Se logró una resección R0 en 42 pacientes (97,7%) con un caso (2,3%) de DRM (márgenes de resección positivos). No se observó mortalidad y se registraron siete (16,3%) complicaciones postoperatorias, incluyendo cuatro (9,3%) fugas anastomóticas y tres (7,0%) abscesos abdominopélvicos. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento farmacológico y ninguno requirió una intervención quirúrgica adicional. En el cohorte C, 38 pacientes (88,4%) se sometieron a cirugía. No se observó mortalidad y se registraron cinco (13,2%) complicaciones postoperatorias, incluyendo dos (5,3%) fugas anastomóticas, dos (5,3%) infecciones del sitio quirúrgico y una (2,6%) infección del tracto urinario. Un paciente con fuga anastomótica requirió una reintervención, lo que resultó en una colostomía permanente.

Un total de 36 pacientes (40%) lograron una RC. En el cohorte B, se logró una RC patológica (RCP) en 14 pacientes (32,6%), y la tasa general de RC fue del 38,3% (4 RC clínicas sostenidas y 14 RCP). En el cohorte C, 13 pacientes (34,2%) lograron una RCP, para una tasa general de RC del 41,9% (5 RC clínicas sostenidas y 13 RCP). Se muestran imágenes representativas de pacientes que lograron una RC en ambos cohortes en la Figura suplementaria 3. En el modelo de regresión logística multivariante, no se identificaron factores de riesgo asociados con la RC, y la elección de los agentes dirigidos no se asoció con la RC. Los resultados quirúrgicos y patológicos detallados se indican en la Tabla 4 y en la Tabla suplementaria 1.

En total, ocho pacientes de alto riesgo en estadio III (ypT4 o ypN2) (5 en el cohorte B y 3 en el cohorte C) recibieron seis ciclos de FOLFOX6 modificado (mFOLFOX6) como quimioterapia adyuvante, y no se observó neuropatía relacionada con oxaliplatino de grado III-V.

A la fecha de corte de datos, el 26 de septiembre de 2025, la mediana de seguimiento para los cohortes B y C fue de 25,2 meses (RIC 20,1 a 40,0 meses) y 24,3 meses (15,9 a 31,1 meses), respectivamente. La mediana de SLE no se alcanzó en ninguno de los cohortes. Las tasas de SLE a 2 años de los cohortes B y C fueron del 84,6% y del 83,7%, respectivamente (Figura suplementaria 2). En el cohorte B, ningún paciente presentó recurrencia locorregional (RL). La incidencia acumulada a 2 años de metástasis a distancia (MD) fue del 12,8%, incluyendo cuatro casos (8,5%) de metástasis pulmonar y dos casos (4,3%) de metástasis peritoneal. Además, un paciente (2,1%) desarrolló un tumor de vejiga en estadio temprano. En el cohorte C, las incidencias a 2 años de RL y MD, RL solamente y MD solamente fueron del 2,3%, 7,0% y 7,0%, respectivamente. Un paciente (2,3%) presentó tanto recurrencia locorregional como metástasis pulmonar, y posteriormente falleció debido a la progresión de la enfermedad durante el seguimiento. Tres pacientes (7,0%) desarrollaron metástasis a distancia, incluyendo metástasis hepáticas (2,3%), metástasis peritoneales, metástasis pulmonares y metástasis tanto pulmonares como peritoneales en un paciente (2,3%) cada uno.

Discusión

En este ensayo de fase II dirigido específicamente a pacientes con CCA de alto riesgo, demostramos que un régimen de TNA intensificada incorporado con agentes dirigidos guiados por RAS logró una tasa general de RC satisfactoria (40%) con una toxicidad aceptable y tasas de complicaciones postoperatorias. La alta prevalencia de complicaciones postoperatoras relacionadas con los agentes dirigidos que se informó previamente no se observó en nuestro ensayo,^[17],^[18], lo que sugiere que este régimen intensificado es tanto eficaz como clínicamente factible.

Varios estudios han explorado la TNA para mejorar el control local y sistémico en el CCA; sin embargo, la mayoría incluyeron poblaciones heterogéneas con una amplia definición del estadio de la enfermedad y el riesgo de recurrencia.^[6],^[16],^[17] El ensayo UNICANCER-PRODIGE 23 demostró que la TNA mejoró significativamente las tasas de RCP (28% frente a 12%) y los resultados de supervivencia en comparación con la quimiorradioterapia (QRT) convencional, lo que apoya su beneficio en poblaciones de CCA no seleccionadas.^[6],^[19],^[20] Más recientemente, las estrategias de TNA se han evaluado específicamente en CCA de alto riesgo. El ensayo RAPIDO logró una tasa de RCP del 28% y se asoció con menores incidencias de fracaso del tratamiento relacionado con la enfermedad y metástasis a distancia.^[7],^[21] El ensayo TNTCRT demostró que los pacientes del brazo de TNA lograron tasas significativamente más altas de RCP (27,5% vs. 9,9%, p = 0,001) y RC clínica (13 vs. 2), junto con una mejor tasa de SLE a 3 años (77,0% vs. 67,9%, p = 0,009).^[22] Aunque estos ensayos difieren en su diseño, ambos cohortes en nuestro estudio lograron tasas de RC más altas que estos controles históricos. Este resultado favorable puede atribuirse a varios mecanismos biológicos y clínicos inherentes a nuestro esquema de TNA intensificada. Primero, nuestra estrategia secuencial (INCT-QRT-CNCT) probablemente genere un efecto sinérgico. La INCT reduce rápidamente la carga tumoral, mientras que la normalización vascular inducida por bevacizumab o la inhibición de la vía mediada por cetuximab pueden aliviar la hipoxia intratumoral y mejorar la radiosensibilidad. La QRT administra una dosis eficaz en un período de tiempo condensado, lo que induce una rápida apoptosis de las células tumorales y limita la repoblación. Posteriormente, la CNCT aprovecha la "ventana de reparación del ADN" post-radiación para erradicar las células tumorales residuales al tiempo que mantiene la intensidad del tratamiento sistémico. En segundo lugar, la integración de la CNCT extiende naturalmente el intervalo entre la radioterapia y la cirugía a > 10-12 semanas. Esto permite que la regresión tumoral retardada se manifieste por completo, aumentando así la probabilidad de lograr una RC o RCP. Finalmente, la integración guiada por RAS de los agentes dirigidos fortalece aún más la eficacia del tratamiento. Este enfoque impulsado por biomarcadores garantiza una selección óptima de pacientes, maximizando la respuesta tumoral y contribuyendo a las tasas de RC superiores observadas en nuestro estudio.

Recientemente, varios ensayos de fase II han incorporado agentes dirigidos en los regímenes de TNA para mejorar aún más la eficacia del tratamiento.^[16]–^[18],^[23]–^[25] Si bien estas estrategias han demostrado tasas de respuesta tumoral alentadoras, su aplicación clínica se ha visto limitada por una toxicidad sustancial, particularmente complicaciones postoperatorias. Por ejemplo, los regímenes que contienen bevacizumab han demostrado de manera consistente tasas de RCP prometedoras, pero a costa de un aumento de las complicaciones postoperatorias. En el estudio AVACROSS, la incorporación de bevacizumab en el régimen de tratamiento logró una tasa de RCP del 36%, pero se informaron complicaciones postoperatorias en el 58% de los pacientes, incluyendo una alta tasa de fugas anastomóticas (11,1%).^[24] De manera similar, el ensayo INOVA informó una mejor tasa de RCP (23,8% vs. 11,4%) con TNA más bevacizumab, pero la prevalencia de EA relacionadas con bevacizumab de grado III-IV fue alta en ambos grupos (41,3% y 24,4%, respectivamente).^[25],^[26] Yu et al. redujeron el número de ciclos de INCT pero aumentaron la intensidad de la QRT con bevacizumab, lo que resultó en una tasa de RCP del 39,5%;^[17] sin embargo, ocho pacientes (25,0%) tuvieron fugas anastomóticas, cuatro (12,5%) de los cuales requirieron intervención quirúrgica. El ensayo TRUST intensificó la INCT agregando ciclos de tratamiento y utilizando un régimen de quimioterapia de 3 fármacos: el 36,4% de los pacientes lograron RCP, pero el 18% experimentó fugas anastomóticas. En contraste, nuestro estudio logró un equilibrio favorable entre eficacia y seguridad. La tasa de RC del 38,3% observada en el cohorte B es más alta que en la mayoría de los ensayos anteriores. Además, la incidencia de fugas anastomóticas en el cohorte B fue del 9,3%, lo que es notablemente menor que la informada en estudios históricos. Este mejor perfil de seguridad puede atribuirse a varias estrategias perioperatorias optimizadas. Primero, los agentes dirigidos se administraron secuencialmente en lugar de simultáneamente con la radioterapia, lo que minimiza la superposición de toxicidades entre la terapia sistémica y la lesión tisular inducida por la radiación. En segundo lugar, un intervalo prolongado (> 10 semanas) entre la última administración de bevacizumab y la cirugía permitió suficiente tiempo para la recuperación vascular y redujo el riesgo de un deterioro de la cicatrización de la herida. En tercer lugar, se realizó ileostomía profiláctica en el 86,0% de los pacientes, lo que mitigó eficazmente las consecuencias clínicas de la fuga anastomótica.

Por otro lado, estudios previos que evaluaron inhibidores de EGFR en modalidades neoadyuvantes mostraron resultados menos prometedores en comparación con nuestro estudio. En el ensayo EXPERT-C, la adición de cetuximab no mejoró las tasas de respuesta completa (RC) (9% frente a 11%; P = 1,0; razón de momios, 1,22), pero mejoró significativamente la respuesta radiológica (93% frente a 75%, P = 0,028) y la supervivencia global (SG) (razón de riesgos [RR] = 0,27, P = 0,034) en pacientes con KRAS o BRAF de tipo salvaje.^[23] De Felice y colaboradores adoptaron una estrategia guiada por RAS (el 32,1% de los pacientes lograron una RC), pero no se informaron las tasas de RC de los grupos RAS de tipo salvaje y mutante.^[16] En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que una estrategia TNT (terapia neoadyuvante total) secuencial, racionalmente diseñada y guiada por biomarcadores, puede maximizar la eficacia terapéutica al tiempo que mantiene un perfil de seguridad aceptable en pacientes con cáncer colorrectal avanzado localmente (CCLAL) de alto riesgo.

Con la mejora de la regresión tumoral lograda mediante regímenes más intensos, la RC clínica (cRC) se ha convertido en un determinante clave para la adopción de la estrategia de "observación y espera" (W&W), lo que permite a los pacientes seleccionados evitar la cirugía radical y preservar la función orgánica. Si bien las definiciones varían entre los estudios, se ha demostrado que mantener la cRC a lo largo del tiempo se correlaciona con resultados a largo plazo favorables.^[5],^[27] En particular, la cRC sostenida captura tanto la profundidad como la duración de la respuesta tumoral, abordando así las limitaciones de depender únicamente de la RC patológica (pRC) como un punto final a corto plazo. En nuestro estudio, incorporamos tanto la pRC como la cRC sostenida en el punto final general de RC. El ensayo OPRA demostró una supervivencia libre de enfermedad (SLE) comparable entre los pacientes tratados con la estrategia W&W y aquellos que se sometieron a resección mesorrectal total (RMT), lo que respalda la seguridad oncológica de esta estrategia.^[8],^[28] En línea con esto, incorporamos quimiorradioterapia neoadyuvante (QRN) adicional antes de la cirugía para maximizar la regresión tumoral y aumentar la probabilidad de lograr la cRC. Es importante destacar que, en nuestro estudio, se logró una tasa satisfactoria de preservación del esfínter en tumores ubicados a menos de 5 cm del borde anal, lo que destaca el potencial de nuestra estrategia TNT intensificada para mejorar tanto los resultados oncológicos como funcionales.

En nuestro estudio, sustituimos la QRN de curso prolongado por QRN de curso corto (QRN-C). El ensayo polaco II demostró la no inferioridad de la QRN-C más QN en comparación con la QRN tradicional.^[29] El ensayo RAPIDO mostró que la TNT basada en QRN-C redujo el riesgo de metástasis a distancia (20,0% frente a 26,8%, [RR] 0,69, IC del 95%: 0,54-0,90, p = 0,0048).^[7] El ensayo STELLAR confirmó que la QRN-C no fue inferior a la QRN en términos de la tasa de SLE a 3 años y se asoció con una mejora de la SG a 3 años (86,5% frente a 75,1%, p = 0,033).^[5] En conjunto, estos hallazgos respaldan la QRN-C como una alternativa eficaz a la QRN convencional en el entorno de la TNT. Estos resultados consolidan nuestra elección de QRN-C como radioterapia preoperatoria por las siguientes razones: primero, el curso de radioterapia más corto reduce el tiempo total de tratamiento y permite el inicio o la intensificación más temprana de la terapia sistémica, lo cual es particularmente importante para controlar las micrometástasis. En segundo lugar, el programa de tratamiento condensado mejora la comodidad y la adherencia del paciente, especialmente en los regímenes TNT intensificados. En tercer lugar, al evitar la quimiorradioterapia concurrente prolongada, la QRN-C puede reducir la toxicidad acumulativa y preservar mejor la tolerabilidad del tratamiento, lo que facilita la administración de terapia sistémica en dosis completas.

Otra innovación de nuestro estudio fue que evaluamos la reducción del tumor después de la QN inicial (QNI) según dos parámetros radiológicos, DpR1 y ETS. Esperábamos demostrar los posibles beneficios de los agentes dirigidos en la reducción temprana del tumor. Sin embargo, ni DpR1 (p = 0,390) ni ETS (p = 0,707) pudieron considerarse factores predictivos valiosos para la RC. El ensayo TRIBE informó que tanto ETS como DpR fueron indicadores predictivos de supervivencia en el cáncer colorrectal metastásico.^[30] Aún así, el valor predictivo de estos dos parámetros en el tratamiento neoadyuvante aún debe confirmarse cuando los datos de seguimiento a largo plazo de nuestro estudio estén disponibles.

En los últimos años, la aplicación de la inmunoterapia se ha vuelto prevalente en el tratamiento del cáncer colorrectal. Además de su impacto en los pacientes con reparación de desajustes/MSI-H (dMMR/MSI-H), también se ha informado que la TNT combinada con inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICIs) es eficaz para los pacientes con CCLAL de tipo salvaje/estables en microsatélites (pMMR/MSS), probablemente debido a la interacción sinérgica entre la radioterapia y la inmunoterapia^[31]. Cabe destacar que la población fue seleccionada mediante una clasificación molecular precisa, lo cual fue un punto fuerte de nuestro estudio. El estado de RAS-BRAF se detectó antes de los tratamientos dirigidos, lo que está en línea con el concepto de "medicina de precisión"^[32], mientras que los pacientes con dMMR/MSI-H fueron excluidos debido a su clara indicación de inmunoterapia.^[33],^[34]

Se deben reconocer varias limitaciones de nuestro estudio. Primero, el diseño de fase II, unicéntrico y la cohorte relativamente pequeña pueden restringir tanto la representatividad de los pacientes incluidos como la generalizabilidad de los hallazgos. No obstante, los resultados prometedores proporcionan una sólida base para futuros ensayos aleatorizados, multicéntricos y a gran escala. En segundo lugar, la ausencia de un grupo comparador limita la capacidad de evaluar la contribución específica de la terapia dirigida. Si bien las comparaciones entre ensayos sugieren una mayor eficacia en relación con los estudios TNT anteriores, estos hallazgos deben interpretarse con cautela, y se necesitan ensayos aleatorizados para confirmar el beneficio. En tercer lugar, el análisis de supervivencia se limita actualmente por un período de seguimiento relativamente corto, ya que la mediana de la SLE aún no se ha alcanzado. Si bien la SLE a 2 años, un posible sustituto temprano de los resultados a largo plazo, se diseñó y se informó como un punto final secundario en nuestro estudio,^[35],^[36], aún se requiere un seguimiento prolongado para obtener resultados más sólidos con respecto a la eficacia oncológica. Finalmente, la pandemia de COVID-19 afectó significativamente la realización del estudio, prolongando el reclutamiento de los 24 meses planeados a 40 meses y extendiendo la mediana del intervalo desde la radioterapia hasta la cirugía, así como la duración total de la TNT. Estos factores deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados.

En conclusión, nuestro estudio demuestra que un régimen TNT intensificado que incorpora una terapia dirigida guiada por RAS es factible y eficaz en pacientes con CCLAL de alto riesgo. Este enfoque logra una alta tasa de RC al tiempo que mantiene una toxicidad aceptable y una buena adherencia al tratamiento. Es importante destacar que el manejo perioperatorio optimizado mitiga eficazmente las complicaciones relacionadas con el bevacizumab. Estos hallazgos resaltan el potencial de una estrategia TNT molecularmente estratificada y adaptada al riesgo para mejorar los resultados en esta población de pacientes desafiante. El seguimiento a largo plazo en curso será esencial para confirmar la durabilidad de estos beneficios y el impacto en la supervivencia general.

Materiales y métodos

Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Ruijin (2021-175) y registrado en ClinicalTrials.gov (NCT05111860 para la cohorte B y NCT04923620 para la cohorte C). Todos los participantes del estudio proporcionaron consentimiento informado por escrito.

Criterios de elegibilidad de los pacientes

Criterios de inclusión: edad entre 18 y 75 años; un índice de estado funcional de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1; adenocarcinoma rectal histológicamente confirmado; tumor dentro de los 10 cm del borde anal; CCLAL de alto riesgo (pacientes con al menos uno de los siguientes factores: cT3c-d para el recto inferior o cT4, MRF positivo, cN2 o afectación de los ganglios linfáticos laterales, o EMVI positivo) en la resonancia magnética rectal^[13]; función hematológica, hepática y renal adecuada (hemoglobina ≥ 90 g/L; recuento de plaquetas ≥ 80 × 109/L, neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L; nivel de creatinina < 1,5 × el límite superior de normalidad [LSN]; alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × LSN); acuerdo con el seguimiento regular.

Los criterios de exclusión incluyeron BRAF mutante o MSI-H; metástasis a distancia; obstrucción o perforación intestinal; antecedentes conocidos de tratamiento previo para el cáncer colorrectal; antecedentes conocidos de otras neoplasias en los últimos 5 años (excepto por el carcinoma basocelular temprano y el carcinoma cervical in situ); embarazo o lactancia; enfermedades cardiovasculares, hepáticas, renales, psiquiátricas graves o infección activa; antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquier fármaco incluido en este estudio.

Diseño del estudio y tratamiento

Este estudio (ensayo TRAINER) fue un ensayo de fase II, de dos cohortes y unicéntrico, de QRN-C combinada con QN neoadyuvante mFOLFOX6 y agentes dirigidos en pacientes con CCLAL tratados en el Hospital Ruijin, Facultad de Medicina de la Universidad de Shanghai Jiaotong.

El diagrama de flujo del estudio se muestra en la Fig. 1 y en la Fig. S1. Los pacientes fueron asignados a la cohorte B (bevacizumab) o a la C (cetuximab) en función de su estado de RAS determinado por la reacción en cadena de la polimerasa de amplificación refractaria de mutaciones (ARMS-PCR). La QNI, la QRN-C, la QN y la cirugía se organizaron secuencialmente. El régimen para la cohorte B fue el siguiente: QNI que consistió en cuatro ciclos de mFOLFOX6 (oxaliplatino 85 mg/m² por vía intravenosa el día 1, leucovorina 400 mg/m² por vía intravenosa el día 1, 5-fluorouracilo [5-FU] 400 mg/m² por vía intravenosa el día 1 y 5-FU 2400 mg/m² por vía intravenosa durante 48 horas) más bevacizumab (5 mg/kg por vía intravenosa el día 1), ciclos repetidos cada 2 semanas. Posteriormente, se administró QRN-C (25 Gy/5 fracciones) al tumor primario y a los ganglios linfáticos regionales relevantes. Se administraron dos ciclos de mFOLFOX6 como QN después de la radioterapia. Para la cohorte C, el régimen de QNI se sustituyó por FOLFOX más cetuximab (500 mg/m² por vía intravenosa el día 1), mientras que se aplicaron dos ciclos de FOLFOX más cetuximab en la QN. En caso de efectos adversos (diarrea de grado I/II, ulceración de la mucosa oral, neutropenia o trastornos de la función hepática y renal), se retrasaron los ciclos adicionales de mFOLFOX6 hasta que los síntomas desaparecieran, el recuento de leucocitos ≥ 3,5 × 109/L, el recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L, la aspartato aminotransferasa (ALT) < 1,5 × LSN, la bilirrubina total < 1,5 × LSN y el nivel de creatinina < 1,25 × LSN. Se recomendó una reducción de la dosis del 20% para los pacientes que desarrollaron fiebre neutropénica de grado III, neutropenia de grado IV o toxicidades no hematológicas peores que el grado III. Si alguna de las toxicidades mencionadas anteriormente se produjo después de la reducción de la dosis, se podría considerar otra reducción de la dosis del 20%, y si se produjo después de la segunda reducción de la dosis, se suspendió el uso de oxaliplatino y leucovorina/5-FU. Si se produjeron eventos adversos relacionados con el bevacizumab de grado II o peor, como hipertensión o albuminuria, se retrasó el bevacizumab hasta que los eventos adversos disminuyeron a grado I o inferior. Si los pacientes presentaban perforación intestinal o hemorragia, se suspendió definitivamente el bevacizumab. Si se produjo erupción cutánea de tipo acné relacionada con el cetuximab de grado II o peor, se debe retrasar el cetuximab. El tratamiento solo puede reanudarse una vez que la erupción mejore a grado I o inferior.

Se realizó una resonancia magnética rectal con contraste al inicio, después de la finalización de la QNI y al final de la TNT, evaluando la distancia desde el borde anal, el tamaño del tumor, el estadio tumoral clínico, el estadio de los ganglios linfáticos clínicos, el estado de MRF, el estado de EMVI, el estado de los ganglios linfáticos laterales y la respuesta al tratamiento preoperatorio. Los pacientes sin progresión de la enfermedad (PD) se sometieron a cirugía 8 semanas después de la última fracción de radioterapia, y el equipo multidisciplinario (MDT) gestionó el tratamiento posterior para los pacientes con PD. Los pacientes con cRC pudieron optar por la estrategia de "observación y espera" en lugar de la cirugía. Cuatro semanas después de la cirugía, se recomendó a los pacientes con estadio III de alto riesgo (ypT4 o ypN2) que recibieran seis ciclos de mFOLFOX6 como quimioterapia adyuvante.^[37]

El seguimiento postratamiento se realizó de acuerdo con los procedimientos de seguimiento estándar para el cáncer de recto.^[20] Se realizaron exámenes físicos (examen rectal digital, DRE), análisis de sangre de rutina y marcadores tumorales en sangre cada 3 meses durante 2 años. Se realizaron tomografías computarizadas (TC) de tórax y abdomen/pelvis y colonoscopias cada 6 meses durante 2 años.

Valoraciones clínicas, resultados y puntos finales

La tasa de respuesta completa (RC) se utilizó como el criterio de valoración primario y se definió como la proporción de pacientes que lograron una RC sostenida o una RC patológica: la RC sostenida se refiere a la regresión tumoral completa que se mantiene durante 1 año después de la quimiorradioterapia neoadyuvante (QRTN), confirmada mediante el examen rectal digital (ERD), la biopsia endoscópica y la evaluación por imagen,^[38],^[39], mientras que la RC patológica se caracterizó por la ausencia de células tumorales viables en la lesión primaria y los ganglios linfáticos regionales (ypT0N0) después de la resección radical, o por la ausencia de células tumorales detectables en las muestras obtenidas mediante la resección local. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la tasa de respuesta temprana (TRE), la tasa de regresión profunda (TRP), la adherencia y la seguridad del paciente, los resultados patológicos, la supervivencia libre de enfermedad (SLD) a 2 años,^[35], la supervivencia global (SG) a 2 años, la recurrencia locorregional y la metástasis a distancia. La respuesta tumoral se evaluó y clasificó como RC, RP, EM o EP según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST, versión 1.1).^[40] La TRE se definió como una reducción del 20% o más en la suma del diámetro tumoral más largo en la primera evaluación tumoral.^[41]–^[43] La TRP se definió como el cambio porcentual máximo (reducción de la lesión tumoral) desde el valor basal y se evaluó dos veces: después de la QRTN (TRP1) y después de la QRTN (TRP2).^[44] Los eventos adversos (EA) se calificaron según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (versión 4.0) y los criterios del Grupo de Oncología de Radioterapia. Las complicaciones postoperatorias se evaluaron y clasificaron según la clasificación de Clavien-Dindo (CD).^[45] El grado de regresión tumoral (GRT) se clasificó en cuatro grados según el Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC, versión 8)^[46]: (1) GRT0, equivalente a la RC patológica, indica una regresión tumoral completa sin células cancerosas detectables; (2) GRT1 se definió por la presencia de solo células cancerosas aisladas o pequeños grupos de células cancerosas; (3) GRT2 se caracterizó por tejido tumoral residual con fibrosis predominante; (4) GRT3 indica una regresión tumoral deficiente, con células tumorales que superan la fibrosis. Los puntajes NAR se calcularon para todos los pacientes con la fórmula . Los pacientes se dividieron en tres categorías: Bajo (puntaje NAR 16).^[47]

Análisis estadístico

El tamaño de la muestra se calculó según el criterio de valoración primario de la tasa de RC. La hipótesis nula (H0) se definió como p0 = 0,22, mientras que la hipótesis alternativa (H1) se estableció en p1 = 0,36. Asumiendo un nivel alfa unilateral de 0,05 y una potencia estadística del 90% (1−β), se requirieron un total de 90 pacientes evaluables. Para tener en cuenta una tasa de abandono prevista del 10%, el tamaño final de la muestra objetivo se fijó en 100 pacientes. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics (versión 27.0). Las variables categóricas se resumieron como frecuencias y porcentajes y se compararon utilizando la prueba de chi-cuadrado, mientras que las variables continuas se expresaron como medianas con rangos intercuartílicos y se analizaron utilizando la prueba U de Mann-Whitney. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p bilateral