Avances y retos en el diseño y desarrollo de fármacos selectivos dirigidos a la mutación KRAS G12D: inhibidores, degradadores y estrategias terapéuticas emergentes.

KRAS es uno de los oncogenes más frecuentemente mutados en los cánceres humanos, siendo la mutación KRAS G12D la predominante en el adenocarcinoma ductal pancreático y un importante impulsor de los cánceres colorrectales y de pulmón. Aunque durante mucho tiempo se consideró que KRAS era "no susceptible de tratamiento farmacológico" debido a limitaciones estructurales y bioquímicas, el descubrimiento del bolsillo switch-II permitió el desarrollo de inhibidores directos de KRAS, lo que condujo al éxito clínico de las terapias dirigidas a KRAS G12C. Basándose en este avance, se han logrado progresos en el desarrollo de fármacos dirigidos a KRAS G12D, incluidos inhibidores no covalentes potentes como MRTX1133, HRS-4642, LY3962673 e INCB161734, así como inhibidores del tri-complejo RAS(ON) como RMC-9805. Los inhibidores pan-RAS y pan-KRAS han surgido como una estrategia prometedora para superar las limitaciones de los inhibidores de KRAS específicos para cada mutación, incluyendo la cobertura limitada de mutaciones y la resistencia adquirida.

Entre los inhibidores pan-RAS desarrollados, RMC-6236 es el candidato más avanzado en desarrollo clínico. En paralelo, las estrategias de degradación dirigida de proteínas, en particular los degradadores basados en PROTAC como ASP3082 y RP03707, han surgido como alternativas prometedoras para superar la resistencia y mejorar la durabilidad terapéutica. Las estrategias de combinación que involucran inhibidores de EGFR, quimioterapia e inmunoterapia también están ampliando el potencial clínico. Esta revisión resume los avances recientes en los inhibidores y degradadores dirigidos a KRAS G12D, destacando los desafíos actuales y las oportunidades futuras para mejorar el tratamiento del cáncer dirigido a KRAS.