Interrupción de la interacción entre KRAS y AGO2: una estrategia doble para aumentar la sensibilidad a la quimioinmunoterapia en el cáncer colorrectal con mutación en el gen KRAS.

Las mutaciones de KRAS se encuentran entre las alteraciones genéticas más comunes en el cáncer colorrectal (CCR) y están fuertemente asociadas con un mal pronóstico y resistencia terapéutica.

Sin embargo, los tratamientos actuales dirigidos al CCR con mutaciones de KRAS han mostrado una eficacia clínica limitada. Argonaute 2 (AGO2) es un componente crítico en el complejo de silenciamiento génico mediado por microARN (miARN), que participa en la maduración de los miARN y en la regulación de los genes diana. Se ha informado que el KRAS mutado puede interactuar con AGO2 e impedir su función, amplificando así la potencia oncogénica del KRAS mutado y acelerando la progresión tumoral. Para explorar las implicaciones terapéuticas de esta interacción, desarrollamos un inhibidor peptídico e ingeniería de nanopartículas de oro-péptido (Au-pep) que interrumpieron específicamente la interacción KRAS-AGO2, lo que atenuó drásticamente el fenotipo maligno de las células de CCR con mutaciones de KRAS.

Mecánicamente, la interrupción del complejo KRAS-AGO2 mediada por Au-pep condujo a una restauración parcial del perfil de expresión de miARN, con let-7c-5p emergiendo como el efector más significativamente regulado al alza. Como resultado, la restauración de let-7c-5p provocó una regulación a la baja significativa de los principales impulsores oncogénicos (KRAS, c-Myc y Bcl2) para suprimir el crecimiento de las células de CCR con mutaciones de KRAS e inducir su apoptosis.

Además, esta restauración de miARN confirió beneficios terapéuticos duales al sensibilizar las células de CCR con mutaciones de KRAS al 5-fluorouracilo (5-FU) a través de la represión de ABCC5 y aumentar la respuesta a la inmunoterapia a través de la regulación a la baja de PD-L1. En conjunto, nuestros hallazgos delinean un nuevo paradigma terapéutico con un potencial de traslación significativo para mejorar los resultados clínicos en esta población de pacientes difícil de tratar.