Ifebemtinib más garsorasib en el cáncer colorrectal metastásico con mutación KRAS(G12C) previamente tratado: un ensayo multicéntrico, aleatorizado, de fase 1b/2.

Ifebemtinib es un potente inhibidor oral de la quinasa de adhesión focal. La evidencia preclínica apoya la combinación de ifebemtinib con el inhibidor de KRASG12C, garsorasib.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar esta combinación en tumores sólidos con mutación KRASG12C.

Este estudio multicéntrico, de fase 1b/2, tuvo un componente de fase 1b para establecer la dosis recomendada para la fase 2 y un componente de expansión multitumoral de fase 2. En la fase 1b, se evaluó la seguridad y tolerabilidad de la combinación de ifebemtinib y garsorasib utilizando un diseño 3+3 en tumores sólidos con mutación KRASG12C. No se observaron efectos tóxicos limitantes de la dosis, y la dosis recomendada para la fase 2 se estableció en ifebemtinib 100 mg por vía oral una vez al día más garsorasib 600 mg por vía oral dos veces al día. Aquí, presentamos los resultados de la cohorte de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación KRASG12C, previamente tratados, de la fase de expansión de fase 2.

Se reclutaron pacientes elegibles (de ≥18 años) con cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico con confirmación histológica y que presentaran la mutación KRASG12C, una puntuación de 0 o 1 en la escala de estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) y que hubieran presentado progresión de la enfermedad después de una terapia combinada previa basada en irinotecán u oxaliplatino, de siete de los nueve hospitales terciarios participantes en China. Basándose en la dosis recomendada para la fase 2, la fase 2 comprendió un estudio de un solo brazo para evaluar la seguridad y eficacia de la combinación de ifebemtinib y garsorasib, y un estudio aleatorizado, abierto, en el que los pacientes fueron asignados aleatoriamente (1:1) para recibir ifebemtinib más garsorasib o garsorasib solo, mediante una aleatorización por bloques generada por ordenador de forma centralizada y sin estratificación. Los investigadores desconocían el tamaño del bloque. El criterio de valoración principal de eficacia de la fase 2 fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador (criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1), evaluada en el conjunto de análisis de seguridad en el estudio de un solo brazo y en todos los pacientes asignados aleatoriamente (población de intención de tratar) en el estudio aleatorizado.

Se requería al menos seis respuestas objetivas (conjunto de análisis de seguridad) en el estudio de un solo brazo para proceder al estudio aleatorizado.

Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT06166836 y NCT05379946, y está activo, pero no está reclutando pacientes. Entre el 7 de abril de 2023 y el 13 de diciembre de 2024, se incluyeron 51 pacientes en la fase 2 (15 en el estudio de un solo brazo y 36 en el estudio aleatorizado). En el estudio de un solo brazo, la mediana de edad fue de 53 años (RIC 39 a 63), nueve (60%) pacientes eran mujeres, seis (40%) eran hombres y todas eran asiáticas. En el estudio aleatorizado, la mediana de edad fue de 51 años (RIC 42 a 59) en el grupo de combinación y de 63 años (RIC 54 a 66) en el grupo de monoterapia, 24 (67%) eran mujeres, 12 (33%) eran hombres y todas las pacientes eran asiáticas.

En la parte del estudio de un solo brazo, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 46,7% (IC del 95%: 21,3 al 73,4). Siete pacientes presentaron respuestas parciales, lo que desencadenó la progresión al estudio aleatorizado. En el estudio aleatorizado, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 38,9% (IC del 95%: 17,3 al 64,3) con la terapia de combinación frente al 16,7% (IC del 95%: 3,6 al 41,4) con garsorasib solo (diferencia entre grupos del 22,2%, IC del 95%: -7,7 al 49,1; p unilateral = 0,068). En el estudio de un solo brazo, se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 en cuatro (27%) de 15 pacientes, y en el estudio aleatorizado, se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 en seis (33%) de 18 pacientes en el grupo de combinación y en cinco (28%) de 18 en el grupo de garsorasib.

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 que se produjeron en al menos dos pacientes fueron diarrea (seis [18%]), proteinuria (dos [6%]) y obstrucción intestinal (dos [6%]) en los pacientes tratados con terapia de combinación (combinada), y aumento de la alanina aminotransferasa y la γ-glutamiltransferasa (dos [11%] cada una) en los pacientes tratados con garsorasib solo. Se produjeron eventos adversos graves en diez (30%) pacientes en el grupo de combinación y en cuatro (22%) pacientes en el grupo de monoterapia. Un paciente en el grupo de monoterapia con garsorasib falleció debido a la enfermedad subyacente en un plazo de 30 días después de completar el tratamiento del estudio, lo que se notificó como un evento adverso grave. Los investigadores consideraron que la muerte no estaba relacionada con garsorasib.

No se notificaron eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 4 ni muertes relacionadas con el tratamiento en ninguna de las cohortes. La combinación de ifebemtinib y garsorasib mostró una actividad antitumoral prometedora y un perfil de seguridad manejable en pacientes previamente tratados con cáncer colorrectal metastásico con mutación KRASG12C. Aunque la mejora en la tasa de respuesta no alcanzó la significación estadística en el estudio aleatorizado, estos hallazgos respaldan una mayor evaluación de ifebemtinib más garsorasib en esta población. InxMed, InventisBio, National Natural Science Foundation of China, el Jian Bing Ling Yan + X Research and Development Program de la provincia de Zhejiang y el Zhejiang Province Medical and Health Science and Technology Plan Project.