La emodinantrona, un precursor natural de la emodina, potencia la actividad antitumoral de las células T a través de la vía de señalización JAK3-STAT1/3 y mejora la eficacia de los inhibidores de PD-1 contra el cáncer de colon.

Los anticuerpos monoclonales macromoleculares dirigidos contra CTLA-4/PD-1/PD-L1 han revolucionado la inmunoterapia del cáncer.

Sin embargo, su eficacia clínica está limitada por la escasa penetración en los tejidos, la alta inmunogenicidad y el frecuente riesgo de síndrome de liberación de citoquinas (SRC). En cambio, las pequeñas moléculas naturales pueden superar eficazmente estos desafíos debido a su alta penetración, mínima inmunogenicidad y bajo riesgo de SRC. El desarrollo de fármacos inmunoterapéuticos basados en pequeñas moléculas naturales representa una estrategia prometedora para mejorar la inmunoterapia actual del cáncer. Se utilizó un modelo no tradicional de inmunomodulación de células T antitumoral para explorar estas moléculas potenciales.

Se utilizaron ensayos de liberación de LDH y ELISA para evaluar la actividad de eliminación inmune de las células T contra las células tumorales y la producción de citoquinas. Se utilizó el modelo de metástasis pulmonar de cáncer de colon en ratones para evaluar la eficacia antitumoral in vivo mediante monoterapia con emodinantrona y en combinación con tratamiento anti-PD-1. Se emplearon análisis proteómicos y fosfoproteómicos, combinados con experimentos de bloqueo y rescate, para investigar el mecanismo subyacente. El producto natural emodinantrona (EA), un precursor de la emodina, se identificó inicialmente como un posible inmunomodulador de las células T.

Los estudios mecanicistas revelaron que EA ejerce efectos inmunomoduladores sobre las células T para eliminar múltiples células tumorales, principalmente mediante el aumento del eje de señalización JAK3-STAT1/3, lo que conduce a un aumento de la expresión de granzima B, perforina e IFN-γ. In vivo, el tratamiento con EA redujo significativamente el número de nódulos metastásicos pulmonares en aproximadamente un 72,4% y prolongó la supervivencia global en aproximadamente un 42,8%.

Además, el tratamiento combinado con el anticuerpo anti-PD-1 disminuyó notablemente la tasa de metástasis del 59% al 12,8% y mejoró la tasa de supervivencia del 30% al 70%.

Este estudio revela por primera vez que la emodinantrona posee actividad inmunomoduladora antitumoral de las células T. Los hallazgos in vivo respaldan aún más su desarrollo como un candidato prometedor para mejorar la eficacia anti-PD-1.