Nanodispositivos diseñados y programados genéticamente desencadenan una cascada de refuerzo entre la activación de AMPK y cGAS-STING para la sonoinmunoterapia del cáncer de colon.

El bloqueo de los puntos de control inmunitario (ICB) ha demostrado ser prometedor en la inmunoterapia del cáncer, pero el cáncer colorrectal (CRC) sigue siendo difícil de tratar debido a un complejo microambiente tumoral inmunosupresor (TME). Este TME se caracteriza por la desregulación de las vías CD47/SIRPα y PD-1/PD-L1, el agotamiento de las células T y la infiltración de células inmunosupresoras.

Por lo tanto, se necesitan urgentemente nuevas estrategias para remodelar el TME. Aquí, hemos desarrollado nanodispositivos bioinspirados (SPCM@DMgTi-ADM) para la inmunoterapia del CRC. Estos nanodispositivos consisten en nanopartículas de titanio-magnesio dendríticas (DMgTi) que sirven tanto como fotosensibilizador como portador de aldometanib (ADM). Las nanopartículas están recubiertas con membranas modificadas genéticamente que muestran receptores señuelo de SIRPα y PD-1 (SPCM).

Este diseño logra un refuerzo en cascada entre la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la activación de cGAS-STING. El recubrimiento de SPCM bloquea simultáneamente los ejes SIRPα/CD47 y PD-1/PD-L1, remodelando preliminarmente el TME. El Mg2+ liberado induce cambios conformacionales en LFA-1 en las células T CD8+, lo que promueve su infiltración tumoral y su función citotóxica. ADM, junto con la terapia sonodinámica (SDT), induce la activación de AMPK, lo que impulsa la ferroptosis dependiente de la autofagia.

Este proceso sinérgico desencadena una fuerte muerte celular inmunogénica (ICD). El ADN de doble cadena liberado activa potentes vías cGAS-STING, que a su vez inhibe GPX4 y mantiene el estrés ferroptótico. Esto crea un bucle de autoamplificación: la ferroptosis promueve la liberación de ADN de doble cadena, lo que activa cGAS-STING; STING luego suprime GPX4, empeora la ferroptosis y aumenta aún más la inmunidad antitumoral. Tanto los estudios in vitro como in vivo confirman que nuestro nanodispositivo evalúa eficazmente los tumores y activa la inmunidad antitumoral sistémica, ofreciendo una estrategia clínicamente aplicable para la terapia de precisión del CRC.