Dirigirse al gen oncogénico KRAS mediante oligómeros de ácido nucleico peptídico unidos a péptidos de penetración celular.

Aproximadamente el 30% de los tumores contienen una mutación activadora en el oncogén KRAS, lo que provoca un aumento de la proliferación celular que a menudo favorece el desarrollo de cánceres de pulmón no microcíticos, adenocarcinomas colorrectales, adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC) y otros cánceres. Entre las mutaciones puntuales más comunes en KRAS se encuentra G12D, un ejemplo de una secuencia oncogénica presente en las células tumorales, pero no en las células normales. Desarrollamos oligómeros de ácido péptido nucleico (PNA) que se unen selectivamente a las secuencias KRAS G12D y los fusionamos con nuevas regiones de flanqueo de péptidos de penetración celular (CPP-PNA-G12D), y luego los evaluamos. Los ensayos de cambio de movilidad electroforética demostraron la unión in vitro y la selectividad para KRAS G12D en comparación con KRAS de tipo salvaje y KRAS G12C.

Las células y los núcleos pudieron captar CPP-PNA-G12D con alta eficiencia, como se demostró mediante microscopía de fluorescencia y citometría de flujo. Los ensayos de viabilidad celular mostraron un notable efecto dosis-respuesta en las células diana que expresan KRAS G12D, al tiempo que se preservaban relativamente las células no diana que expresan KRAS G12C. Los constructos CPP-PNA-G12D fueron eficaces contra un panel de líneas celulares de PDAC y en ratones hembra Balb/c que portaban xenoinjertos derivados de pacientes.

Estos resultados sugieren que una estrategia mejorada de conjugado de péptidos de administración de PNA podría ser una posible estrategia terapéutica para atacar selectivamente las células cancerosas con mutaciones en KRAS, con el potencial de ampliar esta tecnología a otros oncogenes mutados derivados del cáncer.