Modelos de ratón humanizados de cáncer colorrectal y de páncreas con mutaciones en el gen KRAS y con compatibilidad de HLA de clase I para la evaluación preclínica de inmunoterapias contra el cáncer.

La inmunoterapia contra el cáncer promete tratar cánceres difíciles, como el cáncer colorrectal (CRC) con mutación en KRAS y el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC).

Sin embargo, se necesitan modelos animales preclínicos que imiten mejor las interacciones entre el tumor y el sistema inmunitario del paciente. Si bien los ratones humanizados son vehículos prometedores para las pruebas preclínicas de inmunoterapia, los modelos de cáncer que se utilizan actualmente tienen limitaciones, como la falta de un timo humano para la educación basada en el antígeno leucocitario humano (HLA) de las células T humanas. Dado que la actividad de las células T citotóxicas (CTL) es la base de muchas inmunoterapias, desarrollamos modelos de cáncer humanizados de CRC y PDAC con mutación en KRAS más relevantes desde el punto de vista clínico, utilizando ratones transgénicos NRG-A2 que expresan HLA-A2.1 para permitir la compatibilidad HLA de clase I entre los tejidos del ratón (incluido el timo), el sistema inmunitario humanizado y los tumores humanos. Utilizando estos novedosos modelos de cáncer humanizados y una terapia combinada (inmuno)terapia mediada por CTL con potencial clínico, pudimos reproducir la complejidad y los cambios inducidos por la terapia que se informan en las biopsias de los pacientes, lo que demuestra el uso de estos modelos compatibles con HLA para la validación preclínica de nuevas inmunoterapias.