Las mutaciones de KRAS están presentes en aproximadamente el 40-45% de los cánceres colorrectales (CCR), pero las terapias dirigidas a KRAS aprobadas actualmente solo abordan el pequeño subconjunto G12C. G12D y G12V representan una proporción mucho mayor de los CCR con mutación de KRAS y siguen siendo importantes objetivos terapéuticos no cubiertos. Esta revisión resume las estrategias emergentes para los CCR con mutación de KRAS que no son G12C. Se sintetizó de forma narrativa la evidencia preclínica, traslacional y clínica temprana disponible, centrándose en los inhibidores específicos de alelo G12D y G12V, los enfoques pan-RAS, la co-administración de fármacos dirigidos a SOS1/SHP2, las combinaciones anti-EGFR, las estrategias basadas en el sistema inmunitario y la elaboración de perfiles del ADN tumoral tisular y circulatorio.
El desarrollo de MRTX1133, zoldonrasib (RMC-9805), VS-7375, RMC-5127 y daraxonrasib (RMC-6236) demuestra que la focalización directa de los alelos de KRAS que antes no eran susceptibles de tratamiento se está volviendo clínicamente factible.
Sin embargo, en el CCR, la reactivación por retroalimentación mediada por EGFR de RAS de tipo salvaje sigue siendo un mecanismo de resistencia central, lo que hace que las estrategias de combinación anti-EGFR sean especialmente importantes. La elaboración de perfiles del ADN tumoral tisular y circulatorio puede ayudar a la selección de pacientes, al seguimiento de la evolución clonal y a la caracterización de la resistencia adquirida. La era de KRAS que no es G12C está comenzando, pero es probable que un beneficio duradero en el CCR requiera combinaciones racionales adaptadas al alelo, al linaje y a la biología de la resistencia.
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