El anticuerpo trispecífico IBI3019 integra el antagonismo de EGFR potenciado por CDH17 con una interacción optimizada con CD16A para inducir una potente actividad antitumoral con una toxicidad mínima.

Una inhibición potente y sostenida de la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es fundamental para suprimir el crecimiento del cáncer colorrectal (CRC); sin embargo, las terapias actuales dirigidas a EGFR a menudo se ven limitadas por un bloqueo incompleto de EGFR y por toxicidades relacionadas con el objetivo o fuera del objetivo, en particular erupciones cutáneas. Aquí, hemos dirigido conjuntamente EGFR y cadherina-17 (CDH17) con un anticuerpo bispecífico (bsAb), superando estas limitaciones al reducir las toxicidades relacionadas con la piel y lograr una inhibición superior del crecimiento tumoral en comparación con los anticuerpos dirigidos a EGFR o c-MET/EGFR. Mecánicamente, el brazo de unión a CDH17 de alta afinidad ancló el bsAb EGFR/CDH17 a la superficie de la célula tumoral, facilitando la unión rápida de EGFR no unido o recién sintetizado. Este mecanismo de "anclaje y captura" permitió que el bsAb EGFR/CDH17 lograra una supresión superior y más sostenida de la vía de EGFR en comparación con cetuximab y amivantamab.

La incorporación adicional de un nanobody anti-CD16A transformó el bsAb EGFR/CDH17 en un activador trispecífico de células asesinas naturales (NK). Una extensa selección de formatos reveló que la activación de las células NK se ve fuertemente influenciada por la distancia espacial entre el Fab de unión al antígeno tumoral y el nanobody anti-CD16A, y las distancias más largas dificultan la exclusión de la voluminosa fosfatasa CD45 del sinapsis inmunológico, lo que lleva a una citotoxicidad significativamente reducida. En consecuencia, el anticuerpo de tipo Morrison, ampliamente utilizado, consistentemente obtuvo un rendimiento inferior en comparación con las arquitecturas con un espaciamiento más corto entre CD16A-TAA-Fab. La molécula final optimizada fue IBI3019, un anticuerpo trispecífico CDH17/EGFR/CD16A que integra un potente bloqueo de EGFR mejorado por CDH17 con una arquitectura óptima para una unión eficiente de las células NK.

Demostró una eficacia in vivo superior y un buen perfil de seguridad en macacos cínomolgos, sin toxicidad cutánea observable. Estos prometedores hallazgos preclínicos justifican el desarrollo clínico de IBI3019.