Las redes de señalización de KRAS, la heterogeneidad mutacional y las estrategias terapéuticas emergentes para el tratamiento del cáncer.

El homólogo del oncogén del sarcoma viral de Kirsten (KRAS), un miembro de la familia de las pequeñas GTPasas, es el isoforma RAS que presenta mutaciones con mayor frecuencia en los cánceres humanos. Impulsa la tumorigénesis y la progresión en diversos tipos de cáncer, incluido el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y el cáncer colorrectal (CCR), y durante mucho tiempo se ha considerado un objetivo "no susceptible de tratamiento farmacológico". Los avances recientes en la inhibición selectiva de KRAS mutado han cambiado esta perspectiva, pero las respuestas terapéuticas siguen siendo limitadas debido a la resistencia adaptativa, la heterogeneidad tumoral y las dependencias de señalización dependientes del contexto. Esta revisión se centra en cómo las propiedades bioquímicas específicas del alelo, el contexto tisular y los antecedentes de co-mutaciones dan forma a la señalización de KRAS, la progresión tumoral, la respuesta terapéutica y la resistencia.

Analizamos además los enfoques diagnósticos y las estrategias terapéuticas actuales, que van desde los inhibidores directos selectivos de mutantes hasta las combinaciones dirigidas a las vías de señalización, los degradadores, las inmunoterapias, los enfoques basados en ARN y la administración mediada por exosomas. Por último, destacamos los principales desafíos, como la resistencia adaptativa, la heterogeneidad tumoral, la capacidad de tratamiento farmacológico específica del alelo y la necesidad de estrategias de combinación guiadas por biomarcadores. En conjunto, esta revisión proporciona un marco para comprender los cánceres con mutaciones en KRAS como enfermedades biológicamente diversas y para guiar el desarrollo de estrategias terapéuticas más precisas y duraderas.