Las mutaciones de KRAS se asocian con malos resultados en el cáncer colorrectal (CRC), principalmente porque confieren resistencia a la radioterapia. En muestras clínicas, identificamos que esta resistencia se debe a una sobreexpresión del eje SLC7A11/GPX4, un mecanismo de defensa que protege a las células cancerosas de la ferroptosis.
Por lo tanto, dirigirnos a esta vía para volver a activar la ferroptosis representa una estrategia racional para restaurar la radiosensibilidad. La sulfasalazina (SAS), un fármaco aprobado por la FDA, inhibe SLC7A11 e induce la ferroptosis, pero su aplicación clínica está limitada por la toxicidad sistémica y la escasa acumulación en el tumor. Para superar estas limitaciones, desarrollamos nanopartículas de óxido de hafnio (HfO2) cargadas con SAS (HfO2@SAS) con múltiples funciones. Las nanopartículas HfO2@SAS, de tamaño ultrapequeño, permiten una retención local eficiente del fármaco y su posterior eliminación, lo que minimiza los riesgos de retención a largo plazo y favorece una buena biocompatibilidad.
HfO2@SAS cumple una función dual: HfO2 amplifica la radioterapia mediante la radiosensibilización física a través de la deposición de energía de rayos X, mientras que SAS inactiva las defensas antioxidantes para inducir la ferroptosis. En el CRC con mutación de KRAS, esta nanoplataforma supera la radioresistencia al integrar mecanismos físicos y bioquímicos. En consonancia con los datos de las muestras clínicas, validamos la eficacia de HfO2@SAS a nivel celular y animal. Los organoides derivados de pacientes proporcionan una plataforma relevante para el ser humano que apoya aún más estos hallazgos.
En conjunto, estos hallazgos validan el potencial de la nanomedicina para combatir el CRC con mutación de KRAS refractario y proporcionan una prueba de concepto para avanzar en la terapia combinada de radiofármacos.
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