El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer, impulsada en gran medida por la activación aberrante de las vías WNT/β-catenina y RAS. A pesar de los recientes avances terapéuticos, las estrategias eficaces para dirigir estas señales oncogénicas siguen siendo limitadas. Se realizó un cribado químico de múltiples pasos para identificar compuestos capaces de suprimir la señalización de β-catenina y RAS. Los mecanismos de acción de los fármacos y los efectos de combinación se investigaron mediante ensayos funcionales, experimentos in vitro e in vivo, y análisis de la expresión génica.
Se realizó un análisis de supervivencia del grupo de pacientes con CCR del Sidra-LUMC AC-ICAM (n = 303) para evaluar la importancia pronóstica de los genes diana candidatos. Identificamos el inhibidor de CDK4/6, palbociclib, como un supresor inesperado de la señalización de β-catenina. De forma única, palbociclib promovió la degradación de β-catenina mediada por GSK3β al atenuar la actividad de AKT, lo que reveló un mecanismo de acción previamente no reconocido y amplió su función más allá de la inhibición canónica del ciclo celular. Basándonos en este mecanismo, descubrimos que la combinación de palbociclib con el inhibidor específico de KRASG12D, MRTX1133, produjo potentes y selectivos efectos antitumorales in vitro e in vivo.
El cribado paralelo también reveló que el inhibidor de ERK5, ERK5-IN-1, es un prometedor fármaco para combinar: la coadministración con palbociclib suprimió fuertemente la proliferación en múltiples modelos de CCR, mostró una toxicidad mínima en las células normales y produjo un control tumoral duradero in vivo. El análisis de la expresión génica indicó que ambas combinaciones convergen en un programa común de reprogramación del estado de las células cancerosas, caracterizado por la supresión de los factores de proliferación y la remodelación de las vías metabólicas y mitocondriales. Subrayando la relevancia clínica de nuestros hallazgos, el análisis de supervivencia del grupo de pacientes con CCR del Sidra-LUMC AC-ICAM (n = 303) reveló que los genes diana de ERK5, CREB5 y NUPR1, identificados en nuestro conjunto de datos, estaban consistentemente asociados con un mal pronóstico, lo que vincula este eje de señalización con resultados desfavorables en los pacientes. En conjunto, estos hallazgos posicionan a palbociclib como un fármaco terapéutico versátil en el CCR.
Al dirigirse simultáneamente a las redes de señalización del ciclo celular y oncogénicas, las combinaciones basadas en palbociclib inducen respuestas sinérgicas y duraderas, lo que ofrece una base sólida para estrategias terapéuticas personalizadas en el CCR definido a nivel molecular.
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