Vacunas polivalentes derivadas de células iPSC como inmunógenos basados en la ontogénesis para superar la refractariedad inmunitaria en el cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites: una nueva frontera en la inmunoterapia contra el cáncer.

El carcinoma colorrectal (CRC) representa una carga de enfermedad global cada vez mayor, y los tumores con estabilidad microsatelital/reparación deficiente del desajuste (MSS/pMMR) presentan una resistencia intrínseca al bloqueo de los puntos de control inmunitario (ICB) debido a una baja carga mutacional tumoral, una limitada neoantigenicidad y un microambiente tumoral inmunosupresor (TME) dominado por las células T reguladoras (Tregs) y las células supresoras derivadas de la médula ósea (MDSCs). Esta revisión sintetiza la evidencia sobre las vacunas polivalentes derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) como inmunógenos que recapitulan ontogenéticamente, evaluando su base mecanicista, la eficacia preclínica en diversos modelos de cáncer y las perspectivas traslacionales en el CRC MSS. La reprogramación induce la reexpresión de antígenos tumorales oncofetales, incluidos los antígenos cáncer-testis (NY-ESO-1, MAGE-A3) y las glicofórmulas aberrantes de CEA y MUC1, que se comparten de forma nativa entre las iPSC y las células de CRC. Los neoepítopos clínicamente relevantes, como KRAS^G12D/V, no son consecuencia de la reprogramación en sí, pero pueden introducirse en las iPSC mediante una ingeniería genética deliberada (iPSC aumentadas con neoantígenos), complementando este repertorio oncofetal nativo y ampliando la carga antigénica disponible para la propagación de epítopos tras la muerte de las células tumorales inducida por la vacuna.

Las iPSC autólogas o sinérgicas irradiadas, administradas con agonistas de TLR9, promueven la activación de las células T citotóxicas CD8⁺, la polarización Th1, la citólisis mediada por perforina/granzima y unas proporciones favorables de efectores a supresores. Los modelos preclínicos de melanoma, adenocarcinoma ductal pancreático y CRC MSS demuestran eficacia profiláctica y terapéutica, y las iPSC mejoradas con neoantígenos ejercen un efecto sinérgico con los DAMPs inducidos por la radioterapia para lograr regresiones duraderas y la formación de células T de memoria. Las prioridades traslacionales incluyen las plataformas de iPSC hipoimmunogénicas diseñadas con CRISPR, la reprogramación no integrativa compatible con GMP y la integración combinada con agonistas de STING, ICB, células CAR-NK y construcciones LNP-mRNA para permitir el despliegue clínico guiado por biomarcadores en el CRC con enfermedad residual mínima.