El CAMOR y los lncARN específicos regulados por oncogenes median funciones carcinogénicas en las etapas posteriores a MYC, KRAS mutante y TP53 mutante

Objetivo Los ARN no codificantes largos (lncARN) son importantes reguladores de la biología tumoral, pero su dependencia de los principales impulsores oncogénicos y su especificidad en el cáncer siguen poco caracterizados. Nuestro objetivo fue identificar los lncARN regulados por MYC, KRAS mutado y TP53 mutado en cáncer colorrectal, cáncer de pulmón y cáncer de páncreas, y determinar su relevancia funcional y su mecanismo molecular. Métodos Realizamos un análisis integrativo de los perfiles de expresión de lncARN regulados por MYC, KRAS mutado y TP53 mutado en líneas celulares de cáncer colorrectal, cáncer de pulmón y cáncer de páncreas. Los lncARN candidatos se caracterizaron funcionalmente mediante ensayos de viabilidad, migración y clonogenicidad de las células cancerosas.

Se investigó la expresión en tejidos tumorales y normales derivados de pacientes, así como las vías moleculares posteriores. Resultados MYC se asoció con la regulación de la mayor cantidad de lncARN, con patrones de expresión en gran medida independientes del origen tisular. LINC00997 y AC104447.1, este último no caracterizado previamente, así como RAKRAR (lncARN antisenso RASSF3 regulado por KRAS), dependientes específicamente de KRAS, promovieron la viabilidad, la migración y la clonogenicidad de las células cancerosas. La expresión de LINC00997 y AC104447.1 fue mayor en tipos de tumores específicos en comparación con los tejidos normales.

Identificamos CAMOR (lncARN antisenso CARNMT1 regulado por múltiples oncogenes), un lncARN presente en varios tipos de cáncer y cuya expresión se incrementa por los tres impulsores oncogénicos. CAMOR promovió la viabilidad y la migración específicamente en las células cancerosas de las líneas celulares y los tipos de tumores analizados. Mecánicamente, CAMOR y el gen vecino CARNMT1 forman un bucle de regulación de retroalimentación negativa que afecta a la actividad oncogénica de CAMOR. Los distintos patrones de expresión génica posteriores sugieren que los lncARN estudiados actúan a través de diferentes procesos reguladores.

Conclusión Nuestros hallazgos amplían el repertorio de lncARN oncogénicos y demuestran que la integración de múltiples contextos oncogénicos permite la identificación de lncARN tanto específicos del impulsor como de acción amplia, lo que proporciona un marco para identificar los lncARN que pueden contribuir al desarrollo del cáncer y representar posibles objetivos diagnósticos o terapéuticos.