Más allá de KRASG12C: nuevas estrategias terapéuticas, panorama de patentes y avances clínicos en el tratamiento de los cánceres con mutación en KRAS.

Uno de los oncogenes más frecuentemente mutados es el homólogo del oncogén del sarcoma de rata de Kirsten (KRAS), que se encuentra en casi todos los adenocarcinomas ductales pancreáticos (PDAC), es común en los cánceres colorrectales (CRC) y se encuentra en un número significativo de cánceres de pulmón no microcíticos (CPNM). Durante la mayor parte de su historia, se ha considerado que KRAS es "no susceptible de tratamiento farmacológico".

Sin embargo, con los recientes avances en los inhibidores covalentes dirigidos a KRAS^G12C, específicamente sotorasib y adagrasib, ahora se ha validado como un objetivo terapéutico viable. Desafortunadamente, la mayoría de las mutaciones de KRAS se producen fuera de KRAS^G12C y, por lo tanto, requieren estrategias terapéuticas alternativas más allá de las que ya están disponibles. Esta revisión resume los rápidos avances en el mundo de los inhibidores específicos de alelos y los inhibidores pan-KRAS, con referencia a las solicitudes de patentes, los ensayos clínicos y las combinaciones con otros agentes. Recientemente han surgido nuevas clases de inhibidores de KRAS, que incluyen inhibidores no covalentes (MRTX1133, RMC-9805), antagonistas pan-RAS (ON) (RMC-6236) y degradadores dirigidos a KRAS (ASP3082), así como combinaciones racionales planificadas de estos nuevos inhibidores de KRAS con agentes dirigidos a SHP2, SOS1, MEK e inhibidores de puntos de control inmunitario.

Otros factores, incluido el desarrollo de sistemas innovadores de administración de fármacos, la exploración de los mecanismos de resistencia y la búsqueda de la letalidad sintética, podrían facilitar la complejidad del tratamiento de los cánceres impulsados por KRAS. El entorno normativo y los esfuerzos de comercialización presentan oportunidades y desafíos para la oncología de precisión en los cánceres impulsados por KRAS a nivel mundial. En general, la rápida evolución de los agentes terapéuticos dirigidos a KRAS representa un cambio de la inhibición específica de alelos a una estrategia que depende de la mutación/contexto, lo que crea más oportunidades de traslación clínica y aumenta el beneficio para el paciente.