La interacción entre las mutaciones genéticas y las alteraciones epitranscriptómicas en el cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo poco conocida. En el presente estudio, identificamos que las mutaciones de KRAS, presentes en aproximadamente el 40-50% de los pacientes con CCR, actúan como mutaciones impulsoras que median un epitranscriptoma aberrante. En pacientes humanos con CCR, el KRAS mutado se correlaciona con un aumento de la modificación del ARNm con m6A. En células CCR isogénicas y modelos animales que expresan KRAS de tipo salvaje o KRAS mutado, la modificación con m6A se incrementó en las células/ratones con KRAS mutado.
El KRAS mutado promueve la modificación con m6A al estabilizar la proteína METTL3, una enzima que escribe modificaciones con m6A, mediante la inhibición de su degradación a través de la autofagia selectiva mediada por p62. El análisis integrativo mediante RNA-seq, m6A-seq y RIP-seq reveló que BCL9L es un objetivo de la modificación con m6A mediada por KRAS mutado. El KRAS mutado promueve la modificación con m6A de BCL9L dependiente de METTL3 y la traducción dependiente de YTHDF1, lo que conduce a un aumento de la traducción y la expresión de la proteína BCL9L. Mecánicamente, el eje METTL3-m6A-BCL9L promueve la secreción de TGF-β1/β2/β3 para enriquecer las células T reguladoras inmunosupresoras en el microambiente tumoral.
La eliminación de BCL9L alteró significativamente el crecimiento del CCR con mutación KRAS en modelos de aloinjerto murino y xenoinjertos humanos en ratones inmunohumanizados CD34+, en concomitancia con la supresión de las células T reguladoras y la activación de las células Th1. Finalmente, demostramos que el bloqueo farmacológico de METTL3 mediante STC-15 o STM2457 tuvo un efecto sinérgico con los inhibidores de KRAS mutado para inhibir el crecimiento del CCR con mutación KRAS en modelos de ratón, lo que indica una estrategia prometedora para mejorar la eficacia de los inhibidores de KRAS en el CCR con mutación KRAS.
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