Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) son el tratamiento estándar para los tumores gastrointestinales con deficiencia en la reparación de desajustes (dMMR) o con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H), pero la resistencia sigue siendo un problema importante. Las fusiones secundarias que pueden ser objeto de tratamiento podrían estar más presentes en el cáncer colorrectal (CRC) con deficiencia de MutL homolog 1 (MLH1) y con una biología de tipo silvestre de la proteína quinasa activada por mitógenos, mientras que su prevalencia en los tumores no CRC y su impacto en los resultados de los ICIs siguen poco definidos. Evaluamos las fusiones secundarias en los tumores dMMR/MSI-H con deficiencia de MLH1 tratados con pembrolizumab. Este subanálisis molecular predefinido del estudio GAstrointestinal INestable incluyó a pacientes con tumores gastrointestinales avanzados dMMR/MSI-H con pérdida de MLH1 tratados con pembrolizumab.
El perfilado molecular utilizó un panel basado en la secuenciación de ARN que abarcaba los principales objetivos de fusión, complementado con inmunohistoquímica pan-tropomiosina receptor quinasa (TRK) y FISH del protooncogén RET. Se incluyeron veinte pacientes (9 CRC y 11 tumores no CRC). Se detectaron fusiones secundarias que podían ser objeto de tratamiento en 4/9 CRC (44,4 %; tres NTRK1, una RET) y no se detectaron en los tumores no CRC. De los 19 pacientes evaluables, la tasa de respuesta objetiva fue del 84,2 % y la tasa de control de la enfermedad del 89,5 %.
La mediana de supervivencia global (OS) no se alcanzó en el CRC negativo para las fusiones, fue de 43,0 meses en el CRC positivo para las fusiones y de 20,2 meses en los tumores no CRC. Dentro del CRC, la OS difería según el estado de la fusión de la tirosina quinasa del receptor neurotrófico 1 (log-rank P = 0,034), aunque se vio limitada por el tamaño de la muestra. Las fusiones secundarias que pueden ser objeto de tratamiento podrían identificar el CRC dMMR/MSI-H con deficiencia de MLH1 con una menor supervivencia a largo plazo a pesar de la respuesta al pembrolizumab.
Estos hallazgos exploratorios respaldan el perfilado molecular y justifican su validación.
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