La fosfodiesterasa 4B (PDE4B), un isoforma de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos, se integra en las membranas celulares e hidroliza el AMP cíclico en compartimentos celulares específicos. Se ha observado la sobreexpresión de PDE4B en tumores hematológicos y gastrointestinales que albergan mutaciones de KRAS, lo que provoca la alteración de la regulación del ciclo celular. Mediante el modelado molecular, identificamos las 3-aminoisoquinolinas como posibles inhibidores selectivos de PDE4B. El cribado fenotípico en líneas celulares HKe3-KRAS confirmó que PDE4B es un objetivo selectivo para estas nuevas 3-aminoisoquinolinas.
Empleamos el modelado molecular y calculamos la eficiencia del ligando como herramientas predictivas para la actividad del ensayo de metiltiazoltetrazolio, con el fin de reducir el tamaño de la biblioteca combinatoria. Se examinaron seis compuestos activos (047, 048, 086, 089, 091 y 099). Los compuestos activos 047, 048, 086, 089 y 091 demostraron selectividad hacia las células HKe3-mtKRAS en comparación con las células de tipo salvaje. Este enfoque de "letalidad sintética" resultó eficaz para predecir las propiedades anticancerígenas de estos compuestos en líneas celulares con mutaciones de KRAS.
Los ensayos de las 60 líneas celulares NCI-DTP confirmaron las actividades de 047, 048 y 089. El compuesto 089 mostró una fuerte citotoxicidad contra las células HCT-116, con una concentración inhibitoria (IC50) de 1,6 μM, una inhibición del crecimiento (GI50) de 0,53 μM y una concentración inhibitoria (IC50) contra PDE4B de 2,5 μM.
Además, 089 exhibió una buena tolerabilidad en un modelo de xenoinjerto de HCT-116 en ratones desnudos, pero fue menos eficaz a una dosis de 40 mg/kg en comparación con apremilast a una dosis de 30 mg/kg en un ensayo de 8 días. Si bien 089 tuvo una menor eficacia in vivo que apremilast, su novedoso andamiaje de 3-aminoisoquinolina y su alta tolerabilidad lo convierten en un candidato superior para una mayor optimización.
La fosfodiesterasa 4B (PDE4B), un isoforma de las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos, se integra en las membranas celulares e hidroliza el AMP cíclico en compartimentos celulares específicos. Se ha observado una sobreexpresión de PDE4B en tumores hematológicos y gastrointestinales que albergan mutaciones de KRAS, lo que provoca una alteración de la regulación del ciclo celular. Mediante el modelado molecular, identificamos las 3-aminoisoquinolinas como posibles inhibidores selectivos de PDE4B. El cribado fenotípico en líneas celulares HKe3-KRAS confirmó que PDE4B es un objetivo selectivo para estas nuevas 3-aminoisoquinolinas. Empleamos el modelado molecular y calculamos la eficiencia del ligando como herramientas predictivas para la actividad del ensayo de metiltiazoltetrazolio, con el fin de reducir el tamaño de la biblioteca combinatoria. Se analizaron seis compuestos activos (047, 048, 086, 089, 091 y 099). Los compuestos activos 047, 048, 086, 089 y 091 demostraron selectividad hacia las células HKe3-mtKRAS en comparación con las células de tipo salvaje. Este enfoque de "letalidad sintética" resultó eficaz para predecir las propiedades anticancerígenas de estos compuestos en líneas celulares con mutaciones de KRAS. Los ensayos de las 60 líneas celulares NCI-DTP confirmaron las actividades de 047, 048 y 089. El compuesto 089 mostró una fuerte citotoxicidad contra las células HCT-116, con una concentración inhibitoria (IC50) de 1,6 μM, una inhibición del crecimiento (GI50) de 0,53 μM y una concentración inhibitoria (IC50) contra PDE4B de 2,5 μM. Además, 089 exhibió una buena tolerabilidad en un modelo de xenoinjerto de HCT-116 en ratones desnudos, pero fue menos eficaz a una dosis de 40 mg/kg en comparación con apremilast a una dosis de 30 mg/kg en un ensayo de 8 días. Si bien 089 tuvo una eficacia in vivo menor que apremilast, su novedoso andamiaje de 3-aminoisoquinolina y su alta tolerabilidad lo convierten en un candidato superior para una mayor optimización.
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