Los inhibidores de KRAS(ON) y KRAS(OFF) han mejorado el tratamiento de los tumores impulsados por KRAS, pero la resistencia sigue siendo un desafío importante. Aquí, identificamos PADI1 y PADI3 como marcadores pronósticos negativos en los cánceres colorrectales y pancreáticos con mutación KRAS. La reprogramación metabólica impulsada por KRAS mantiene su expresión a través de un potenciador dentro del locus de PADI1. Aunque la inhibición de KRAS suprime la expresión de PADI1/3 en las células sensibles, los modelos resistentes mantienen una expresión elevada de PADI1/3 y acumulan calcio intracelular, lo que mantiene la supervivencia adaptativa dependiente de PADI.
La inhibición farmacológica de las PADIs se combina sinérgicamente con los inhibidores de KRAS(ON) y KRAS(OFF) en modelos de cáncer bidimensionales y tridimensionales, restaura la sensibilidad en las células resistentes y mejora la actividad antitumoral in vivo. Los análisis transcriptómicos y proteómicos integrados identifican HSPA9/Mortalin como un efector citrulinado crítico. La citrulinación mediada por PADI3 mejora la actividad de la ATPasa de Mortalin y el ciclo ATP/ADP, mientras que la pérdida de citrulinación se correlaciona con la apoptosis. La interrupción de este circuito adaptativo desencadena la disfunción mitocondrial, la activación de la caspasa y la apoptosis no lítica sin liberación detectable de DAMP, lo que revela una vulnerabilidad terapéutica de los tumores impulsados por KRAS.
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