El cáncer colorrectal (CCR) presenta una resistencia intrínseca a los regímenes terapéuticos convencionales. Al integrar datos transcriptómicos de células individuales y de cohortes de CCR, demostramos que la capacidad proliferativa por sí sola constituye un predictor pronóstico inadecuado. En cambio, un microambiente tumoral inmunosupresor (MTI) emerge como el principal impulsor de la progresión de la enfermedad. La galectina-1 (LGALS1), que se encuentra altamente sobreexpresada en el CCR metastásico, se correlaciona con una robusta infiltración de células T reguladoras (Tregs) y macrófagos M2 para facilitar la evasión inmune y los malos resultados clínicos, lo que la convierte en un prometedor objetivo terapéutico para la inmunoterapia antitumoral.
La barrera estromal mediada por los fibroblastos asociados al cáncer (FAC) restringe la penetración intratumoral de los agentes antitumorales y disminuye la eficacia terapéutica. Para superar esta barrera física, construimos una plataforma de codistribución basada en vesículas extracelulares de FAC, denominada CEV@Comb, que encapsula el inhibidor de LGALS1, OTX008, y el 5-fluorouracilo (5-FU). CEV@Comb se acumula selectivamente en los tumores, suprime el crecimiento in vitro e in vivo y remodela el MTI inmunosupresor al potenciar los macrófagos M1 y las células T citotóxicas CD8+ al tiempo que reduce las Tregs intratumorales. La terapia combinada con CEV@Comb y el anticuerpo anti-PD-1 (αPD-1) amplifica aún más la inmunidad antitumoral en el modelo de ratón de CCR Apc-/-, KrasG12D, Trp53-/-, Smad4-/-(AKPS).
Este estudio identifica a LGALS1 como un mediador inmunosupresor clave y proporciona una innovadora estrategia de quimioinmunoterapia para mejorar los resultados clínicos de los pacientes con CCR avanzado.
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