Variantes de unión a microARN específicas de alelos en loci de riesgo de cáncer colorrectal en una población hispana/latina: un análisis integrativo de GWAS, All of Us y epigenómico.

El cáncer colorrectal (CCR) afecta de manera desproporcionada a los individuos hispanos, quienes siguen estando subrepresentados en el descubrimiento genómico y carecen de recursos funcionales que coincidan con su origen étnico. Muchos de los variantes de riesgo de CCR son no codificantes, y aquellos que se encuentran en las regiones no traducidas 3' (3' UTR) pueden alterar los sitios de unión de los microARN (miARN) y reprogramar la regulación génica postranscripcional. Aquí, identificamos variantes de unión a miARN específicas de alelo en los loci de riesgo de CCR dentro de la población hispana, utilizando una estrategia de descubrimiento basada en recursos relevantes para la población hispana. Los variantes de 3' UTR asociados al CCR se recopilaron del Catálogo GWAS, se verificaron posteriormente en individuos hispanos/latinos utilizando la cohorte del programa de investigación "All of Us" (n = 453), se ampliaron a conjuntos de variantes utilizando el desequilibrio de enlace específico de los estadounidenses mestizos, se anotaron en relación con las transcripciones de Ensembl y se evaluaron con TargetScan y RNAhybrid.

El cribado de 38 SNP de 3' UTR asociados al CCR identificó 19 variantes que alteran la unión de miARN en nueve genes, y cada gen está representado por una variante confirmada en la cohorte hispana. Tres loci oncogénicos, DCBLD2 (SNP principal rs11552978), GREM1 (SNP principal rs10318) y SMC1B (rs3747239, priorizado como un proxy específico de AMR en un desequilibrio de enlace casi completo con el SNP principal confirmado rs6007600), cumplieron con todos los criterios de priorización. En cada caso, el alelo de riesgo interrumpe un sitio de unión de miARN fuerte, mientras que el gen muestra una mayor expresión tumoral, una correlación débil entre la expresión y la metilación, y la ausencia de marcas cromatínicas transcripcionales activas locales (cCRE/H3K27Ac).

Estos resultados sugieren que los variantes promueven la sobreexpresión génica a través de la pérdida de la represión mediada por miARN en lugar de cambios en la metilación del promotor. En general, el estudio identifica variantes de susceptibilidad al CCR no codificantes en la población hispana y destaca DCBLD2, GREM1 y SMC1B como candidatos sólidos para la validación funcional.