Un polímero que imita el dominio intracelular de PD-L1, combinado con metformina, potencia sinérgicamente la presentación de antígenos por los macrófagos para la inmunoterapia oral del cáncer colorrectal.

Dado que es el subtipo más prevalente de cáncer colorrectal, el cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (MSS CRC) es resistente al bloqueo de puntos de control inmunitario centrado en las células T debido a su baja carga mutacional y su microambiente tumoral inmunosupresor. Aunque la reprogramación de los macrófagos asociados al tumor hacia un estado M1 similar a un estado tumoricida es una alternativa prometedora, su eficacia está limitada por la regulación al alza paradójica del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) en los macrófagos de tipo M1 y su capacidad inherentemente deficiente para la presentación cruzada de antígenos. Aquí, informamos que el poli-metformina (PMet) puede imitar el dominio intracelular de PD-L1, inhibir competitivamente el anclaje de membrana de PD-L1 y, por lo tanto, reducir eficazmente los niveles de PD-L1 en la superficie celular. Para evaluar la eficacia terapéutica de PMet en el MSS CRC inmunosupresor, desarrollamos además un sistema de administración génica oral de vesículas de membrana externa (OMV) probióticas, siYthdf2/PMet@Akk-OMV, y demostramos su capacidad para reducir los niveles de PD-L1 tanto en los macrófagos como en las células tumorales, al tiempo que mejora sinérgicamente la presentación cruzada de antígenos tumorales por parte de los macrófagos, lo que conduce a una potente activación de la inmunidad antitumoral específica y a una inhibición significativa del crecimiento tumoral.

Este trabajo proporciona, por lo tanto, tanto fundamentos teóricos como experimentales para el tratamiento de cánceres resistentes a la terapia tradicional de bloqueo de puntos de control inmunitario.