Los cánceres hipermutados contienen con frecuencia variantes atípicas de genes impulsores, que pueden proporcionar ventajas oncogénicas subóptimas. La razón por la que los débiles impulsores del cáncer prevalecen y no son superados por alternativas más potentes no está clara. Aquí, utilizando modelos matemáticos, demostramos que los procesos mutacionales aberrantes por sí solos pueden explicar la detección de mutaciones de genes impulsores débiles, en lugar de las canónicas. Descubrimos que simplemente aumentar la tasa de mutación por división celular, sin alterar la selección o los sesgos mutacionales, puede conducir al predominio de genes impulsores débiles debido a la rápida aparición de eventos adicionales en los genes impulsores.
Este efecto puede verse aún más potenciado por los sesgos mutacionales hacia contextos específicos de secuencias de nucleótidos. Centrándonos en los cánceres colorrectales con mutación en el gen POLE (deficiencia en la corrección de pruebas de la ADN polimerasa épsilon), cuantificamos el sesgo mutacional para diversos genes impulsores KRAS tanto en los procesos mutacionales con mutación en el gen POLE como en los no hipermutados. En los cánceres con mutación en el gen POLE, la combinación del sesgo junto con una tasa de mutación elevada es suficiente para explicar el enriquecimiento de genes impulsores KRAS atípicos.
Además, las predicciones del modelo son coherentes con la prevalencia observada de genes impulsores KRAS atípicos en el cáncer colorrectal con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento.
Por lo tanto, no es necesario invocar una selección diferencial entre estos tipos de cáncer para explicar la variación en las mutaciones de los genes impulsores.
Nuestro estudio aclara la interacción entre la mutación y la selección durante la dinámica evolutiva de la tumorigénesis.
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